MITOMYCINE SUBSTIPHARM 20 mg, poudre pour solution injectable / perfusion ou voie intravésicale

Mitomycine C......................................................................................................................... 20 mg

Pour un flacon de poudre

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Poudre pour solution injectable / perfusion ou utilisation intravésicale.

Administration par voies intraveineuse, intra-artérielle (artère hépatique), et locale (intraséreuse) pour le traitement des adénocarcinomes de l'estomac, du pancréas, du côlon, du rectum, du sein et leurs métastases.

Administration par voie intravésicale pour la prévention des récidives dans le cancer superficiel de la vessie après une résection transurétrale.

· Voie intraveineuse directe dans la tubulure de la perfusion ou en perfusion continue.
Toute extravasation ou injection accidentelle sous-cutanée peut être génératrice d'accident nécrotique.

· Voie intra-artérielle (artère hépatique).

· Voie locale (intraséreuse).

· Voie intravésicale

Un changement de coloration de la solution du violet au rose peut indiquer une dénaturation de la molécule. Cette dénaturation peut être observée pour un pH inférieur à 6 ou en présence d'oxydants et de réducteurs. Pour cette dernière raison, la perfusion en poche plastique comme le PVC (polychlorure de vinyle) est déconseillée, ainsi que l'association à d'autres médicaments dans le flacon de perfusion.

Volumes de reconstitution

Par voie intraveineuse, intra-artérielle et intra-séreuse :

· 50 mL de solvant pour 1 flacon de 20 mg.

· Concentration : 0,4 mg/mL.

· Solvants : eau pour préparations injectables ou solution de NaCl à 0,9 %.

· La solution reconstituée de mitomycine doit être filtrée avant administration par voie intraveineuse à l'aide du filtre stérile à usage unique fourni dans la boîte (voir rubrique 6.6).

Par voie intravésicale :

· 20-40 mL de solvant pour 1-2 flacon de 20 mg.

· Concentration : 1 mg/mL.

· Solvants : eau pour préparations injectables ou solution de NaCl à 0,9 %.

· Il n’est pas nécessaire de filtrer la solution reconstituée de mitomycine avant administration par voie intravésicale.

Administration par voie intraveineuse, intra-artérielle et intra-séreuse

Les posologies varient en fonction des indications et des protocoles d'utilisation.

Par voie endo-vasculaire, la dose totale par cure est en moyenne de 10 à 15 mg/m².

Les cures sont espacées de 4 à 8 semaines avec une dose totale de 80 mg/m².

Ces doses moyennes peuvent être augmentées en fonction de la tolérance et de l'évolution.

Le rythme d'administration varie suivant la nature des affections traitées.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Administration intravésicale

En traitement intravésical, instillation de 20 à 40 mg de mitomycine dans 20 à 40 mL d’eau pour solution injectable ou d'une solution de chlorure de sodium (0,9 %), une fois par semaine, dans la vessie.

En cas d'administration intravésicale, le pH de l'urine doit être supérieur à pH 6.

Une autre recommandation posologique dans la prévention des cancers superficiels récidivants de la vessie est de 4 à 10 mg (0,06 à 0,15mg/kg de poids corporel) instillés dans la vessie au moyen d’une sonde urétrale 1 ou 3 fois par semaine.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la mitomycine chez les enfants âgés de 0 à 17 ans n’ont pas été établies.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Ce médicament est contre-indiqué :

· chez la femme enceinte ou qui allaite (voir rubrique 4.6),

· en association avec les vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5).

· en cas d’administration intravésicale :

o chez les patients ayant une perforation de la paroi vésicale,

o chez les patients ayant une cystite.

Ce médicament est GENERALEMENT déconseillé en cas d'atteinte de la fonction rénale : créatininémie double de la normale (voir rubrique 4.8) et en association avec la phénytoïne et l’olaparib.

Ce médicament est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

En raison des effets toxiques de la mitomycine sur la moelle osseuse, les autres modalités de traitement myélotoxiques (en particulier, les autres cytostatiques, la radiothérapie) doivent être administrées avec une prudence toute particulière de manière à minimiser le risque de myélosuppression additive.

Manipuler avec précautions en évitant le contact avec la peau (voir rubrique 6.6).

Un sondage traumatique de l'urètre, même mineur, expose au passage de la mitomycine C dans les tissus périurétraux et au risque de nécrose en particulier des corps érectiles.

Le médicament doit être administré avec prudence par voie intravésicale en raison du risque de perforation de la vessie pouvant survenir immédiatement ou des semaines après l’injection du produit.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Voie systémique

Surveillance régulière de la numération-formule sanguine pendant et après le traitement et de la fonction rénale.

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

+ Vaccins vivants atténués

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

CONTRE-INDICATION et pendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie.

+ Olaparib

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

+ Flucytosine

Risque de majoration de la toxicité hématologique.

+ Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lympho-prolifératif.

+ Vinca-alcaloïdes cytotoxiques

Risque de majoration de la toxicité pulmonaire de la mitomycine et des vinca-alcaloïdes.

Des interactions avec d'autres modalités de traitement toxiques pour la moelle osseuse (en particulier les autres médicaments cytotoxiques, la radiothérapie) sont possibles.

Contraception chez la femme en âge de procréer et chez l’homme

Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception pendant le traitement par mitomycine et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement. Il est conseillé aux hommes qui sont traités par la mitomycine d’utiliser une méthode de contraception pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après la fin de celui-ci.

Grossesse

Il n'y a aucune donnée sur l'utilisation de la mitomycine chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l'animal ont révélé une toxicité sur les fonctions de reproduction (voir rubrique 5.3). La mitomycine a un effet mutagène, tératogène et cancérigène et peut par conséquent nuire au développement de l'embryon. La mitomycine est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). En cas d'indication vitale pour le traitement d'une patiente enceinte, une consultation médicale doit être effectuée au regard des risques d’effets nocifs du traitement sur l'enfant à naître.

Allaitement

Les données suggèrent que la mitomycine est excrétée dans le lait maternel. En raison des effets mutagènes, tératogènes et cancérigènes, la mitomycine est contre-indiquée pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). Les femmes qui allaitent leur enfant doivent interrompre l’allaitement avant de débuter le traitement par la mitomycine.

Fertilité

En raison de la possibilité d’une stérilité irréversible due au traitement par mitomycine (voir section 5.3), un conseil doit être apporté aux hommes avant le début du traitement pour une conservation de sperme.

Sans objet.

Les effets indésirables sont mentionnés ci-dessous selon la classification MedDRA par classe de système-organe.

La terminologie suivante est utilisée pour classer les effets indésirables en fonction de leur fréquence :

· Très fréquent (≥ 1/10),

· Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10),

· Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),

· Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000),

· Très rare (< 1/10 000),

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Atteinte des 3 lignées possible mais le plus souvent atteinte de la lignée plaquettaire. Cette toxicité est dose-dépendante et cumulative. Elle peut apparaître soit très tôt au cours du traitement soit plus tardivement (jusqu'à 8 semaines après la dernière injection). La récupération se fait généralement en 6 à 8 semaines.

Très fréquent : Myélosuppression, leucopénie, thrombopénie.

Affections gastro-intestinales

Fréquents : nausées, vomissements, anorexie, diarrhée, stomatite.

Ces effets généralement modérés.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée : alopécie, desquamation, prurit, rash, nécrose locale en cas d'extravasation survenant en règle générale quelques jours après la perfusion.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : pneumopathie interstitielle diffuse à évoquer systématiquement devant une dyspnée, une toux sèche, une hypoxie, et pouvant évoluer vers la fibrose.

Très rare : Exceptionnel cas d'hypertension artérielle pulmonaire.

Affections cardiaques

Rare : quelques rares cas d'insuffisance cardiaque ont été signalés, en règle générale chez des patients recevant ou ayant reçu de la doxorubicine.

Affections hépatobiliaires

Fréquence indéterminée : Elévation des enzymes hépatiques généralement modérée,

Très rare : Cas exceptionnels de maladie véno-occlusive hépatique ont été rapportés après administration de fortes doses de mitomycine C, en règle générale suivies d'une greffe de moelle autologue.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée : insuffisance rénale modérée ou dans le cadre d'un syndrome hémolytique et urémique (insuffisance rénale, anémie hémolytique, thrombocytopénie, micro-angiopathie...).

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence indéterminée : azoospermie, aménorrhée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Prurit, éruption cutanée allergique, dermatite de contact, exanthème, érythème palmoplantaire,

Rare : Exanthème généralisé.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : Cystite (potentiellement hémorragique), dysurie, nocturie, pollakiurie, hématurie, irritation localisée de la paroi de la vessie.

Très rare : Cystite nécrosante, cystite allergique (éosinophile) sténose des voies urinaires efférentes, réduction de la capacité de la vessie, calcification de la paroi de la vessie, fibrose de la paroi de la vessie, nécrose du gland et des corps érectiles, en règle générale après sondage traumatique de l'urètre, pouvant entraîner des séquelles uro-génitales et perforation de la vessie (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

En cas de surdosage, on doit s'attendre à ce que les effets secondaires soient exagérés.

Il faut donc surveiller de façon très stricte la fonction rénale et la numération-formule sanguine.

Classe pharmacothérapeutique: AUTRE ANTIBIOTIQUE CYTOTOXIQUE,

(L: Antinéoplasiques et immunomodulateurs),

Code ATC: L01DC03.

Antinéoplasique cytostatique de la famille des antibiotiques, extrait de Streptomyces caespitosus.

Il a un effet alkylant: formulation d'adduits avec l'A.D.N. action particulièrement marquée en phases G1 et S.

La décroissance de la concentration sanguine est relativement rapide (demi-vie d'élimination d'une heure environ). Le foie catabolise la mitomycine C.

Sa forme active provient d'une réduction enzymatique, 20 % maximum de la dose est retrouvée dans les urines.

Durant le traitement intravésical, le taux d'absorption de la mitomycine est très limité (1 à 5% de la dose). Néanmoins, un effet systémique ne peut pas être totalement exclu.

Dans les études animales, la mitomycine est toxique pour tous les tissus en prolifération, notamment les cellules de la moelle osseuse et la muqueuse du tractus gastro-intestinal. Par ailleurs, elle peut entraîner une inhibition de la spermatogenèse.

La mitomycine a des effets mutagènes, cancérigènes et tératogènes qui ont été mis en évidence dans les modèles expérimentaux appropriés.

Tolérance locale

La mitomycine provoque une nécrose sévère en cas d'injection périveineuse ou d’extravasation dans les tissus avoisinants.

Mannitol, acide chlorhydrique et hydroxyde de sodium pour l’ajustement du pH.

Afin d'éviter toute décomposition de la mitomycine, ne pas associer dans le flacon de perfusion avec une solution de glucose à 20 %, une solution de glucose contenant des chlorures de potassium et de calcium, FAD, vitamines B1, B6, B12, C et K1, glutathian, Adriamycine, Ampicilline, Cystéine, Cystine, L-Asparaginase, chromomycine A3, cyclophosphamide, céphalotine, glucoronolactone, sulfate de gentamycine, céphaloridine, chlorhydrate de tétracycline, deslanoside et phytonadione.

Eviter le mélange avec des substances médicamenteuses susceptibles d'élever (pH > 10) ou d'abaisser (pH < 5,6) le pH de la solution résultante en raison du risque de précipitation et avec des substances caractérisées par la présence d'un ou plusieurs groupements thiols.

3 ans.

Après reconstitution, la stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée à température ambiante et pendant l’exposition de :

· 1 heure avec de l’eau pour préparation injectable,

· 2 heures avec une solution de chlorure de sodium (0,9 %).

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 ºC.

Conserver le flacon dans l'emballage d’origine, à l'abri de la lumière.

Flacon de 50 mL en verre ambré de type I fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyl.

Boîte de 1 flacon, accompagnée d’un filtre stérile à usage unique en poly(fluorure de vinylidène) (PVDF).

Boîte de 5 flacons, accompagnée de 5 filtres stériles à usage unique en poly(fluorure de vinylidène) (PVDF).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Le produit est à manipuler avec précaution du fait du risque de lésions toxiques locales et de réactions allergiques.

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

La solution doit être reconstituée avec de l’eau pour préparations injectables ou une solution de NaCl à 0,9 % (voir rubrique 4.2).

Agiter vigoureusement pendant au moins 3 minutes jusqu'à ce que la solution reconstituée devienne limpide et ne comporte aucune particule.

N’utiliser que des solutions limpides.

Le contenu des flacons est à usage unique.

Les solutions non utilisées doivent être jetées.

Avant administration par voie intraveineuse, intra-artérielle et intra-séreuse, il est recommandé de filtrer la solution, après reconstitution, avec le filtre stérile à usage unique fourni avec le flacon. Les instructions de reconstitution et de filtration sont décrites ci-dessous.

Il n’est pas nécessaire de filtrer la solution dans le cas d’une utilisation de la solution par voie intravésicale.

Instructions pour la reconstitution et la filtration (voie intraveineuse, intra-artérielle et intra-séreuse uniquement)

Instructions préliminaires :

· Afin de garantir la stérilité, ne pas utiliser ce produit si son emballage a été endommagé,

· Ne pas utiliser ce produit comme filtre pour injection intraveineuse de fluides ; il n'a pas été conçu pour une utilisation continue à long terme,

· Ne pas utiliser avec des seringues de moins de 10 ml car des pressions supérieures à la maximale pourraient être atteintes et celles-ci pourraient endommager le filtre et/ou entraîner des blessures graves.

· La solution reconstituée de MITOMYCINE SUBSTIPHARM 20 mg ne doit pas être prélevée avec le filtre, mais elle doit être injectée avec le filtre, soit dans le cathéter, soit dans la poche de perfusion (voir étape 8).

· L'utilisation d'un autre filtre que celui fourni avec le flacon de MITOMYCINE SUBSTIPHARM 20 mg n'a pas été testée et n’est donc pas recommandée.

· Ces instructions ne concernent pas la voie intravésicale.

La filtration ne modifie pas la quantité de Mitomycine C en solution ni ne réduit l'efficacité de la solution.

Volumes de reconstitution

Par voie intraveineuse :

· 50 mL de solvant pour 1 flacon de 20 mg.

· Concentration : 0,4 mg/mL.

· Solvants : eau pour préparations injectables ou solution de NaCl à 0,9 %.

Par voie intravésicale :

· 20-40 mL de solvant pour 1-2 flacons de 20 mg.

· Concentration : 1 mg/mL.

· Solvants : eau pour préparations injectables ou solution de NaCl à 0,9 %.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

substipharm

24 rue erlanger

75016 paris

FRANCE

· 34009 301 865 1 0 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 1 + 1 filtre stérile à usage unique (PVDF).

· 34009 550 677 7 1 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 5 + 5 filtres stériles à usage unique (PVDF).

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Sans objet.

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière : 6 mois.