VARENICLINE TEVA 0,5 mg, comprimé pelliculé

VARENICLINE TEVA 1 mg, comprimé pelliculé

Varénicline (sous forme de citrate de varénicline).................................................................... 0,5 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Varénicline (sous forme de citrate de varénicline)....................................................................... 1 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Comprimé pelliculé

VARENICLINE TEVA 0,5 mg

Comprimé pelliculé blanc, en forme de gélule (8 mm × 4 mm), comportant la mention « 0.5 » gravée en creux sur une face.

VARENICLINE TEVA 1 mg

Comprimé pelliculé bleu clair, en forme de gélule (10 mm × 5 mm), comportant la mention « 1.0 » gravée en creux sur une face.

VARENICLINE TEVA est indiqué dans le sevrage tabagique chez l’adulte.

La dose recommandée est de 1 mg de varénicline deux fois par jour après 1 semaine d’augmentation posologique comme suit :

Le patient doit fixer une date pour arrêter de fumer. L'administration de la varénicline doit habituellement débuter 1 à 2 semaines avant cette date (voir rubrique 5.1). Les patients doivent être traités par varénicline pendant 12 semaines.

Pour les patients ayant réussi à arrêter de fumer à la fin des 12 semaines, une cure supplémentaire de traitement de 12 semaines par varénicline à 1 mg deux fois par jour peut être envisagée pour le maintien de l’abstinence (voir rubrique 5.1).

Une approche progressive du sevrage tabagique par varénicline doit être envisagée chez les patients qui ne parviennent pas à arrêter de fumer brutalement ou qui ne le souhaitent pas. Les patients doivent diminuer leur consommation de tabac pendant les 12 premières semaines de traitement et arrêter à la fin de la période de traitement. Les patients doivent ensuite continuer à prendre la varénicline pendant 12 semaines supplémentaires pour atteindre une durée totale de traitement de 24 semaines (voir rubrique 5.1).

Les patients motivés et qui n’ont pas réussi à arrêter de fumer lors de leur précédent traitement par varénicline ou qui ont rechuté après le traitement peuvent bénéficier d'une nouvelle tentative de sevrage par varénicline (voir rubrique 5.1).

La dose pourra être réduite à 0,5 mg deux fois par jour de façon provisoire ou permanente chez les patients qui ne peuvent tolérer les effets indésirables de la varénicline.

Dans le traitement du sevrage tabagique, le risque de reprise du tabagisme est élevé dans la période suivant immédiatement la fin du traitement. Chez les patients présentant un risque élevé de rechute, une diminution progressive de la dose peut être envisagée (voir rubrique 4.4).

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2). Etant donné que les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une fonction rénale diminuée, les prescripteurs doivent tenir compte de l'état de la fonction rénale du patient âgé.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine estimée > 50 mL/min et ≤ 80 mL/min) à modérée (clairance de la créatinine estimée ≥ 30 mL/min et ≤ 50 mL/min).

Chez les insuffisants rénaux modérés présentant des effets indésirables non tolérés, la posologie peut être réduite à 1 mg une fois par jour.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine estimée < 30 mL/min), la dose recommandée de varénicline est de 1 mg une fois par jour. L'administration doit débuter par 0,5 mg une fois par jour pendant les 3 premiers jours, puis être augmentée à 1 mg une fois par jour. En raison de l’expérience clinique limitée avec la varénicline chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, le traitement n’est pas recommandé dans cette population de patients (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

L’utilisation de la varénicline n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques car son efficacité dans cette population n’a pas été démontrée (voir rubriques 5.1 et 5.2).

La varénicline doit être administrée par voie orale et les comprimés doivent être avalés entiers avec de l’eau. La varénicline peut être prise au cours ou en dehors des repas.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Les modifications physiologiques résultant du sevrage tabagique, avec ou sans traitement par varénicline, peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de certains médicaments ; un ajustement posologique de ces médicaments pourrait être nécessaire (exemples : théophylline, warfarine et insuline). Etant donné que le tabagisme a un effet inducteur sur le CYP1A2, le sevrage tabagique peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques des substrats du CYP1A2.

Des modifications du comportement ou de la pensée, de l’anxiété, une psychose, des sautes d’humeur, un comportement agressif, une dépression, des idées et comportements suicidaires et des tentatives de suicide ont été rapportés chez des patients au cours de tentatives de sevrage tabagique avec la varénicline depuis la commercialisation.

Une vaste étude randomisée, en double aveugle, active et contrôlée contre placebo a été menée pour comparer le risque de survenue d’événements neuropsychiatriques graves chez les patients présentant ou non des antécédents de maladie psychiatrique traités pour le sevrage tabagique par varénicline, bupropion, produit de substitution nicotinique en patch (PSN) ou placebo. Le critère d’évaluation principal de la sécurité était la combinaison d’événements indésirables neuropsychiatriques ayant été rapportés depuis la commercialisation.

L’utilisation de la varénicline chez des patients présentant ou non des antécédents de maladie psychiatrique n’a pas été associée à une augmentation du risque d’événements indésirables neuropsychiatriques graves inclus dans le critère d’évaluation principal composite par rapport au placebo (voir rubrique 5.1 Propriétés pharmacodynamiques — Etude chez des sujets présentant ou non des antécédents de maladie psychiatrique).

Une humeur dépressive, rarement associée à des idées suicidaires et à des tentatives de suicide, peut constituer un symptôme de manque de nicotine.

Les cliniciens doivent avoir connaissance de la survenue possible de symptômes neuropsychiatriques graves chez les patients qui essaient d’arrêter de fumer avec ou sans traitement. Si des symptômes neuropsychiatriques graves apparaissent au cours du traitement par varénicline, les patients doivent arrêter de prendre la varénicline immédiatement et contacter un professionnel de santé pour procéder à une réévaluation du traitement.

Le sevrage tabagique, avec ou sans pharmacothérapie, a été associé à une exacerbation des maladies psychiatriques sous-jacentes (par exemple, dépression).

Les études menées sur le sevrage tabagique avec la varénicline ont fourni des données chez les patients présentant des antécédents de maladies psychiatriques (voir rubrique 5.1).

Lors d’un essai clinique sur le sevrage tabagique, des événements indésirables neuropsychiatriques ont été rapportés plus fréquemment chez les patients présentant des antécédents de maladie psychiatrique que chez les patients ne présentant pas d’antécédents de maladie psychiatrique, indépendamment du traitement reçu (voir rubrique 5.1).

La prudence est de mise chez les patients présentant des antécédents de maladie psychiatrique et les patients doivent être informés en conséquence.

Au cours des essais cliniques et depuis la commercialisation, des cas de convulsions ont été rapportés chez des patients traités par varénicline présentant ou non des antécédents de convulsions. La varénicline doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des antécédents de convulsions ou d’autres affections pouvant potentiellement abaisser le seuil épileptogène.

A la fin du traitement, l’arrêt de la varénicline a été associé à une augmentation de l’irritabilité, de l’envie de fumer, de la dépression, et/ou de l’insomnie pour jusqu’à 3 % des patients. Le prescripteur doit informer le patient en conséquence et discuter ou envisager la nécessité d’une diminution progressive de la dose.

Les patients traités par varénicline doivent être informés de signaler à leur médecin l’apparition de nouveaux symptômes cardiovasculaires ou l’aggravation de symptômes cardiovasculaires et de contacter immédiatement un service médical d'urgence s’ils présentent les signes et symptômes d'infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral (voir rubrique 5.1).

Depuis la commercialisation, des cas de réaction d’hypersensibilité, dont des angio-œdèmes, ont été rapportés chez les patients traités par varénicline. Les signes cliniques ont inclus un gonflement du visage, de la bouche (langue, lèvres et gencives), du cou (gorge et larynx) et des extrémités. De rares cas d’angio-œdèmes pouvant engager le pronostic vital et nécessitant une intervention médicale urgente en raison d’une détresse respiratoire ont été rapportés. Les patients présentant ces symptômes doivent arrêter le traitement par varénicline et contacter un professionnel de santé immédiatement.

Depuis la commercialisation, des cas de réactions cutanées rares mais sévères incluant un syndrome de Stevens-Johnson et un érythème polymorphe ont également été rapportés chez des patients traités par varénicline. Etant donné que ces réactions cutanées peuvent engager le pronostic vital, les patients doivent interrompre leur traitement aux premiers signes de rash ou de réaction cutanée et contacter un professionnel de santé immédiatement.

Sur la base des caractéristiques de la varénicline et de l'expérience clinique disponible à ce jour, la varénicline ne présente pas d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique de la varénicline ou des médicaments énumérés ci-dessous, administrés de façon concomitante, n'est recommandé.

Les études in vitro indiquent qu’il est peu probable que la varénicline altère les paramètres pharmacocinétiques des composés qui sont essentiellement métabolisés par les enzymes du cytochrome P450.

De plus, puisque le métabolisme contribue à moins de 10 % de la clairance de la varénicline, il est peu probable que les substances actives connues pour avoir un effet sur le système du cytochrome P450 modifient les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline (voir rubrique 5.2). Par conséquent un ajustement posologique de la varénicline n’est, en principe, pas nécessaire.

Les études in vitro indiquent que la varénicline n'inhibe pas les protéines de transport rénal humaines aux concentrations thérapeutiques. Par conséquent, il est peu probable que les substances actives qui sont éliminées par sécrétion rénale (par exemple, metformine — voir ci-dessous) soient affectées par la varénicline.

La varénicline n'a pas affecté les paramètres pharmacocinétiques de la metformine. La metformine n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline.

La co-administration de cimétidine et de varénicline a augmenté l'exposition systémique à la varénicline de 29 % en raison d'une réduction de la clairance rénale de la varénicline. Aucun ajustement posologique n'est recommandé en cas d'administration concomitante de cimétidine chez des sujets présentant une fonction rénale normale ou chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, l’utilisation concomitante de cimétidine et de varénicline doit être évitée.

La varénicline n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de la digoxine.

La varénicline n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la warfarine. Le temps de prothrombine (INR) n'a pas été affecté par la varénicline. Le sevrage tabagique en lui-même peut entraîner des modifications des paramètres pharmacocinétiques de la warfarine (voir rubrique 4.4).

Les données cliniques sur une interaction potentielle entre l’alcool et la varénicline sont limitées. Depuis la commercialisation, des cas d’augmentation des effets toxiques de l’alcool ont été rapportés chez des patients traités par varénicline. Une relation de cause à effet entre ces événements et l’utilisation de la varénicline n’a pas été établie.

Bupropion

La varénicline n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du bupropion.

Produits de substitution nicotinique (PSN)

Lorsque la varénicline et un PSN transdermique ont été co-administrés à des fumeurs pendant 12 jours, une diminution statistiquement significative de la pression artérielle systolique moyenne (2,6 mmHg en moyenne), mesurée le dernier jour de l'étude, a été observée.

Dans cette étude, l'incidence des nausées, des céphalées, des vomissements, des sensations vertigineuses, de la dyspepsie et de la fatigue a été plus élevée avec l'association qu'avec le PSN administré seul.

La sécurité et l'efficacité de la varénicline associée à d'autres traitements du sevrage tabagique n'ont pas été étudiées.

Des données limitées chez la femme enceinte n'ont pas mis en évidence d’effet malformatif, ou de toxicité fœtale ou néonatale de la varénicline (voir rubrique 5.1).

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de la varénicline pendant la grossesse (voir rubrique 5.1).

On ne sait pas si la varénicline est excrétée dans le lait maternel humain. Des études effectuées chez l’animal suggèrent que la varénicline est excrétée dans le lait maternel. Une décision doit être prise soit de continuer/d’arrêter l’allaitement soit de continuer/d’arrêter le traitement par varénicline en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Il n’existe aucune donnée clinique sur l’effet de la varénicline sur la fertilité.

Les données non cliniques issues des études de fertilité chez des rats mâles et femelles n’ont pas révélé de risque particulier chez l’être humain (voir rubrique 5.3).

La varénicline peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

La varénicline peut entraîner des sensations vertigineuses, une somnolence et une perte de connaissance transitoire, et peut donc avoir une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire, de ne pas utiliser de machines complexes ou de ne pas s’engager dans d’autres activités potentiellement dangereuses, tant qu’ils ne savent pas si ce médicament affecte leur aptitude à pratiquer ces activités.

Le sevrage tabagique avec ou sans traitement est associé à divers symptômes. A titre d’exemple, une humeur dysphorique ou dépressive, une insomnie, une irritabilité, une frustration ou colère, une anxiété, des difficultés de concentration, des impatiences, une fréquence cardiaque diminuée, un appétit augmenté ou une prise de poids ont été rapportés chez les patients qui essaient d'arrêter de fumer. Aucune action n'a été tentée que ce soit dans le plan ou dans l'analyse des études portant sur la varénicline pour différencier les effets indésirables associés au traitement par le médicament à l'étude et les effets pouvant être associés au sevrage en nicotine. Les effets indésirables médicamenteux proviennent de l’évaluation de données issues d’études de phase II et III, menées avant la commercialisation et actualisées d’après des données combinées issues de 18 études contrôlées contre placebo, menées avant et après la commercialisation et comprenant environ 5 000 patients traités par varénicline.

Chez les patients traités avec la dose recommandée de 1 mg deux fois par jour après la période de titration initiale, les nausées ont constitué l’événement indésirable le plus fréquemment rapporté (28,6 %). Dans la majorité des cas, les nausées sont apparues au début de la période de traitement, ont été de sévérité légère à modérée et ont rarement entraîné l’arrêt du traitement.

Dans le tableau ci-dessous, tous les effets indésirables survenus à une incidence supérieure à celle observée avec le placebo sont répertoriés par classe de systèmes d’organes et par fréquence (très fréquent [≥ 1/10], fréquent [≥ 1/100, < 1/10], peu fréquent [≥ 1/1 000, < 1/100] et rare [≥ 1/10 000, < 1/1 000]). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté au cours des essais cliniques menés avant la commercialisation.

En cas de surdosage, des mesures de soutien standard doivent être mises en place si nécessaire.

Il a été démontré que la varénicline pouvait être dialysée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (voir rubrique 5.2). Toutefois, il n’existe aucune expérience de dialyse après un surdosage.

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments du système nerveux, Médicaments utilisés dans les troubles additifs, Médicaments utilisés dans la dépendance à la nicotine, code ATC : N07BA03.

La varénicline se lie avec une affinité et une sélectivité élevées aux récepteurs nicotiniques neuronaux à l'acétylcholine α4β2, sur lesquels elle agit comme agoniste partiel, ayant à la fois une activité agoniste, avec une efficacité intrinsèque plus faible que la nicotine, et une activité antagoniste en présence de nicotine.

Les études électrophysiologiques in vitro et neurochimiques in vivo ont révélé que la varénicline se liait aux récepteurs nicotiniques neuronaux à l'acétylcholine α4β2 et stimulait l'activité médiée par ces récepteurs, mais à un niveau significativement plus faible que la nicotine. La nicotine est en compétition pour le même site de liaison humain α4β2 nAChR pour lequel la varénicline a une plus grande affinité. Par conséquent, la varénicline peut bloquer efficacement la capacité de la nicotine à activer complètement les récepteurs α4β2 et la voie dopaminergique mésolimbique, qui est le mécanisme neuronal sous-jacent au renforcement et à la récompense ressentis lors du tabagisme. La varénicline est hautement sélective et se lie de manière plus puissante au sous-type de récepteurs α4β2 (Ki = 0,15 nM) qu'aux autres récepteurs nicotiniques courants (α3β4 Ki = 84 nM, α7 Ki = 620 nM, α1βγδ Ki = 3 400 nM) ou qu’aux récepteurs et transporteurs non nicotiniques (Ki > 1 μM, excepté pour les récepteurs 5-HT3 : Ki = 350 nM).

L'efficacité de la varénicline dans le sevrage tabagique est le résultat d'une activité agoniste partielle de la varénicline au niveau du récepteur nicotinique α4β2 où sa liaison produit un effet suffisant pour soulager les symptômes de besoin impérieux et de manque (activité agoniste), tout en entraînant simultanément une réduction des effets de récompense et de renforcement du tabagisme en empêchant la liaison de la nicotine aux récepteurs α4β2 (activité antagoniste).

Les traitements du sevrage tabagique ont plus de probabilités de succès chez les patients motivés pour arrêter de fumer et qui bénéficient de conseils et d’un soutien supplémentaires.

L'efficacité de la varénicline dans le sevrage tabagique a été démontrée dans 3 essais cliniques impliquant des fumeurs chroniques (≥ 10 cigarettes par jour). Deux mille six cent dix-neuf (2 619) patients ont reçu la varénicline à la dose de 1 mg deux fois par jour (avec une phase d’augmentation posologique durant la première semaine), 669 patients ont reçu du bupropion à la dose de 150 mg deux fois par jour (également avec une phase d’augmentation posologique) et 684 patients ont reçu un placebo.

Etudes cliniques comparatives

Deux essais cliniques identiques, en double aveugle, ont comparé de manière prospective l'efficacité de la varénicline (1 mg deux fois par jour), du bupropion à libération prolongée (150 mg deux fois par jour) et d'un placebo dans le sevrage tabagique. Dans ces études d’une durée de 52 semaines, les patients ont reçu un traitement pendant une période de 12 semaines, suivie d’une phase sans traitement de 40 semaines.

Le critère d'évaluation principal des deux études était le taux d'arrêt continu sur 4 semaines (TAC-4S), de la Semaine 9 à la Semaine 12, confirmé par la mesure du monoxyde de carbone (CO). L'analyse du critère d'évaluation principal a démontré la supériorité statistique de la varénicline par rapport au bupropion et au placebo.

Après la phase sans traitement de 40 semaines, le principal critère d'évaluation secondaire pour les deux études était le taux d'abstinence continue (AC) à la Semaine 52. Le taux d’AC a été défini comme la proportion de l'ensemble des sujets traités n’ayant pas fumé (pas même une bouffée de cigarette) entre la Semaine 9 et la Semaine 52 et n’ayant pas eu une mesure du CO expiré ≥ 10 ppm. Le TAC-4S (Semaines 9 à 12) et le taux d’AC (Semaines 9 à 52) observés dans les études 1 et 2 sont présentés dans le tableau suivant :

Dans les Etudes 1 et 2 pendant la phase de traitement actif, le besoin impérieux de fumer et le manque ont été significativement réduits chez les patients randomisés traités par varénicline par rapport au placebo. La varénicline a également réduit de manière significative les effets de renforcement du tabagisme qui peuvent perpétuer le comportement tabagique chez les patients qui fument au cours du traitement par rapport au placebo. Les effets de la varénicline sur le besoin impérieux de fumer, le manque et le renforcement du tabagisme n’ont pas été mesurés durant la phase de suivi sans traitement à long terme.

La troisième étude a évalué le bénéfice d'un traitement supplémentaire de 12 semaines par varénicline sur le maintien de l'abstinence. Les patients de cette étude (n = 1 927) ont reçu de la varénicline en ouvert à la dose de 1 mg deux fois par jour pendant 12 semaines. Les patients qui avaient arrêté de fumer à la Semaine 12 ont ensuite été randomisés pour recevoir soit la varénicline (1 mg deux fois par jour) soit un placebo pendant 12 semaines supplémentaires pour une durée d’étude totale de 52 semaines.

Le critère d'évaluation principal était le taux d'abstinence continue confirmé par la mesure du CO de la Semaine 13 à la Semaine 24 dans la phase de traitement en double aveugle. Le principal critère d'évaluation secondaire était le taux d'abstinence continue (AC) de la Semaine 13 à la Semaine 52.

Cette étude a démontré le bénéfice d'un traitement supplémentaire de 12 semaines par varénicline à la dose de 1 mg deux fois par jour pour le maintien du sevrage tabagique par rapport au placebo. La supériorité par rapport au placebo en termes de taux d’AC s'est maintenue jusqu'à la Semaine 52. Les principaux résultats sont résumés dans le tableau suivant :

Taux d’abstinence continue chez les patients traités par varénicline versus placebo

*AC : abstinence continue

L’expérience clinique actuellement limitée de l’utilisation de la varénicline dans la population noire ne permet pas de déterminer l’efficacité clinique dans cette population.

Date d’arrêt flexible entre les Semaines 1 et 5

L’efficacité et la sécurité de la varénicline ont été évaluées chez des fumeurs pour lesquels la date d’arrêt flexible se situait entre les Semaines 1 et 5 de traitement. Au cours de cette étude de 24 semaines, les patients ont reçu 12 semaines de traitement suivies de 12 semaines sans traitement. Les TAC sur 4 semaines (Semaines 9– 12) observés pour la varénicline et le placebo étaient respectivement de 53,9 % et 19,4 % (différence = 34,5 %, IC à 95 % : 27,0 % ; 42,0 %) et les taux d'AC des Semaines 9 à 24 étaient de 35,2 % (varénicline) contre 12,7 % (placebo) (différence = 22,5 %, IC à 95 % : 15,8 % ; 29,1 %). Les patients qui ne souhaitent pas ou qui ne sont pas en mesure de fixer une date d’arrêt cible au cours des Semaines 1 et 2 pourront commencer le traitement et fixer ensuite une date d’arrêt de leur choix dans les 5 semaines suivant le début du traitement.

Etude sur des sujets traités à nouveau par varénicline

La varénicline a été évaluée au cours d’une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo chez 494 patients ayant déjà tenté d'arrêter de fumer avec la varénicline et n'ayant pas réussi ou ayant rechuté après le traitement. Les sujets qui ont présenté un événement indésirable préoccupant au cours du traitement précédent n’ont pas été inclus. Les sujets ont été randomisés selon un rapport de 1/1 dans un groupe traité par varénicline 1 mg deux fois par jour (N = 249) ou un groupe placebo (N = 245) pendant 12 semaines de traitement et ont été suivis jusqu’à 40 semaines après le traitement. Les patients inclus dans cette étude avaient pris de la varénicline lors d'une précédente tentative de sevrage (pendant une durée de traitement totale de deux semaines minimum), au moins trois mois avant l'inclusion dans l'étude, et avaient recommencé à fumer depuis au moins quatre semaines.

Les patients traités par varénicline ont présenté un taux d'abstinence confirmé supérieur par la mesure du CO pendant les Semaines 9 à 12 et pendant les Semaines 9 à 52, par rapport aux sujets du groupe placebo. Les principaux résultats sont résumés dans le tableau suivant :

Taux d’abstinence continue chez les patients traités par varénicline versus placebo

Approche progressive du sevrage tabagique

La varénicline a été évaluée au cours d’une étude de 52 semaines, en double aveugle, contrôlée versus placebo, chez 1 510 sujets qui ne pouvaient pas ou ne voulaient pas arrêter de fumer dans les quatre semaines, mais qui souhaitaient diminuer progressivement leur consommation de tabac pendant une période de 12 semaines précédant l’arrêt. Les sujets ont été randomisés pour recevoir soit 1 mg de varénicline deux fois par jour (n = 760), soit un placebo (n = 750) pendant 24 semaines et ont été suivis après le traitement jusqu'à la Semaine 52.

Il a été demandé aux sujets de diminuer le nombre de cigarettes d’au moins 50 % d’ici la fin des quatre premières semaines de traitement et de le diminuer encore de 50 % entre la Semaine 4 et la Semaine 8 pour atteindre une abstinence totale après 12 semaines. Après la phase initiale de diminution de 12 semaines, les sujets ont poursuivi le traitement pendant 12 semaines supplémentaires. Les sujets traités par varénicline ont présenté un taux d’abstinence continue significativement plus élevé que les sujets recevant le placebo ; les principaux résultats sont résumés dans le tableau suivant :

Taux d’abstinence continue chez les patients traités par varénicline versus placebo

Dans cette étude, le profil de sécurité de la varénicline correspondait à celui des études menées avant la commercialisation.

Sujets présentant une maladie cardiovasculaire

La varénicline a été évaluée au cours d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo chez des sujets ayant une maladie cardiovasculaire stable (autre que l’hypertension ou en plus d’une hypertension) qui avait été diagnostiquée depuis plus de 2 mois. Les sujets ont été randomisés pour recevoir la varénicline 1 mg deux fois par jour (n = 353) ou le placebo (n = 350) pendant 12 semaines et ont ensuite été suivis pendant 40 semaines après le traitement. Le TAC sur 4 semaines pour la varénicline et le placebo étaient respectivement de 47,3 % et 14,3 %, et l’AC de la Semaine 9 à la Semaine 52 était de 19,8 % (varénicline) contre 7,4 % (placebo).

Les décès et les événements cardiovasculaires graves ont été évalués en aveugle par un comité. Les événements évalués suivants ont été rapportés à une fréquence ≥ 1 % dans chaque groupe de traitement au cours du traitement (ou dans les 30 jours suivant l’arrêt du traitement) : infarctus du myocarde non fatal (1,1 % vs 0,3 % pour la varénicline et le placebo, respectivement) et hospitalisation pour angine de poitrine (0,6 % vs 1,1 %). Pendant la période de suivi sans traitement jusqu’à la Semaine 52, les événements évalués ont inclus un besoin de revascularisation coronarienne (2,0 % vs 0,6 %), une hospitalisation pour angine de poitrine (1,7 % vs 1,1 %) et une maladie vasculaire périphérique (MVP) nouvellement diagnostiquée ou une admission pour une intervention dans le cadre d’une MVP (1,4 % vs 0,6 %). Certains des patients nécessitant une revascularisation coronarienne ont subi une intervention dans le cadre de la prise en charge d’un infarctus du myocarde non fatal ou une hospitalisation pour angine de poitrine. Un décès d’origine cardiovasculaire est survenu chez 0,3 % des patients dans le bras varénicline et chez 0,6 % des patients dans le bras placebo pour la durée de l'étude de 52 semaines.

Une méta-analyse regroupant 15 essais cliniques ayant une durée de traitement ≥ 12 semaines et comprenant 7 002 patients (4 190 patients traités par varénicline, 2 812 patients sous placebo) a été menée dans le but d'évaluer de façon systématique la sécurité cardiovasculaire de la varénicline. L'étude décrite ci-dessus, portant sur des patients ayant une maladie cardiovasculaire stable, a été incluse dans la méta-analyse.

L'analyse principale portant sur la sécurité cardiovasculaire incluait la survenue et le moment où apparaissait le critère d'évaluation combiné suivant les événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE : Major Adverse Cardiovascular Events) comprenant, par définition, le décès d'origine cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal et l’accident vasculaire cérébral non fatal. Ces événements, inclus dans le critère d'évaluation, ont été évalués en aveugle par un comité indépendant. Globalement, un petit nombre de MACE est survenu au cours du traitement dans les essais inclus dans la méta-analyse (varénicline 7 [0,17 %] ; placebo 2 [0,07 %]). De plus, un petit nombre de MACE est survenu dans les 30 jours suivant le traitement (varénicline 13 [0,31 %] ; placebo 6 [0,21 %]).

La méta-analyse a révélé que l'exposition à la varénicline donnait lieu à un rapport de risque de MACE de 2,83 (intervalle de confiance à 95 % : 0,76 à 10,55 ; p = 0,12) pour les patients en cours de traitement et de 1,95 (intervalle de confiance à 95 % : 0,79 à 4,82 ; p = 0,15) pour les patients dans les 30 jours suivant le traitement. Ces chiffres correspondent à une augmentation estimée de 6,5 événements MACE et de 6,3 événements MACE par 1 000 patients-années selon l’exposition. Le rapport de risque de MACE était supérieur chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire en plus du tabagisme par rapport à ceux ne présentant pas de facteurs de risque cardiovasculaire autres que le tabagisme. En comparant les bras varénicline et les bras placebo de la méta-analyse, on a observé une similarité des taux de mortalité toutes causes confondues (varénicline 6 [0,14 %] ; placebo 7 [0,25 %]) et de décès d'origine cardiovasculaire (varénicline 2 [0,05 %] ; placebo 2 [0,07 %]).

Etude d’évaluation de la sécurité cardiovasculaire chez des sujets présentant ou non des antécédents de maladie psychiatrique

La sécurité cardiovasculaire (CV) de la varénicline a été évaluée au cours de l’étude chez des sujets présentant ou non des antécédents de maladie psychiatrique (étude parent ; voir rubrique 5.1 — Sécurité neuropsychiatrique) et au cours de son étude de suivi sans traitement. L’étude de suivi, qui a évalué la sécurité cardiovasculaire, a inclus 4 595 des 6 293 sujets ayant terminé l’étude parent (N = 8 058) et les a suivis jusqu’à la Semaine 52. Parmi tous les sujets traités dans l’étude parent, 1 749 (21,7 %) ont présenté un risque CV moyen et 644 (8,0 %) ont présenté un risque CV élevé, tel que défini par le score de Framingham.

Le critère d’évaluation CV principal était le temps jusqu’aux événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE), comprenant, par définition, le décès d'origine cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal ou l’accident vasculaire cérébral non fatal au cours du traitement. Les décès et les événements cardiovasculaires ont été évalués en aveugle par un comité indépendant.

Le tableau suivant présente l’incidence des MACE et les rapports de risque versus placebo pour tous les groupes de traitement au cours du traitement, et de façon cumulée pour le traitement plus 30 jours et jusqu’à la fin de l’étude.

L’utilisation de la varénicline, de bupropion, et d’un PSN n’a pas été associée à une augmentation du risque d’EI CV chez les fumeurs traités jusqu’à 12 semaines et suivis jusqu’à 1 an par rapport au placebo, bien que cette association ne puisse pas être entièrement exclue en raison d’un nombre d’événements relativement faible dans l’ensemble.

Sujets atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère à modérée

L’efficacité et la sécurité de la varénicline (1 mg deux fois par jour) dans le sevrage tabagique chez les sujets atteints de BPCO légère à modérée ont été démontrées au cours d’un essai clinique randomisé en double aveugle contrôlé contre placebo.

Dans cette étude de 52 semaines, les patients ont reçu le traitement pendant 12 semaines, prolongées d’une phase de suivi de 40 semaines sans traitement. Le critère d’évaluation principal de l’étude était le taux d'arrêt continu sur 4 semaines (TAC-4S), de la Semaine 9 jusqu'à la Semaine 12 confirmé par la mesure du monoxyde de carbone (CO) et un critère d’évaluation secondaire clé était l’abstinence continue (AC) de la Semaine 9 à la Semaine 52. Le profil de sécurité de la varénicline a été comparable à celui observé dans les essais cliniques menés dans la population générale, y compris la sécurité pulmonaire. Les résultats du TAC-4S (Semaines 9 à 12) et le taux d’AC (Semaines 9 à 52) sont indiqués dans le tableau suivant :

Etude menée chez des sujets présentant des antécédents de trouble dépressif majeur

L’efficacité de la varénicline a été confirmée au cours d’une étude randomisée, contrôlée contre placebo menée chez 525 sujets présentant des antécédents de dépression majeure au cours des deux dernières années ou sous traitement actuel stable. Les taux de sevrage dans cette population étaient similaires à ceux rapportés dans la population générale. Le taux d’abstinence continue entre les Semaines 9 et 12 était de 35,9 % dans le groupe de traitement varénicline contre 15,6 % dans le groupe placebo (OR 3,35 [IC à 95 % : 2,16 ; 5,21]) et entre les Semaines 9 et 52 de 20,3 % contre 10,4 % respectivement (OR 2,36 [IC à 95 % : 1,40 ; 3,98]). Les événements indésirables les plus fréquents (≥ 10 %) chez les sujets traités par varénicline étaient les nausées (27,0 % vs 10,4 % sous placebo), les céphalées (16,8 % vs 11,2 %), les rêves anormaux (11,3 % vs 8,2 %), l’insomnie (10,9 % vs 4,8 %) et l’irritabilité (10,9 % vs 8,2 %). Au cours de l’étude et dans les deux groupes de traitement, les échelles psychiatriques ne montraient aucune différence entre les groupes varénicline et placebo et aucune aggravation globale de la dépression, ou d’autres symptômes psychiatriques.

Etude chez des sujets présentant une schizophrénie stable ou un trouble schizo-affectif stable

La sécurité et la tolérance de la varénicline ont été évaluées au cours d’une étude en double aveugle menée chez 128 fumeurs présentant une schizophrénie stable ou un trouble schizo-affectif stable, sous traitement antipsychotique, randomisés selon un rapport de 2/1 pour recevoir la varénicline (1 mg deux fois par jour) ou le placebo pendant 12 semaines, avec un suivi sans traitement de 12 semaines.

Les événements indésirables les plus fréquents chez les sujets recevant la varénicline ont été les nausées (23,8 % vs 14,0 % sous placebo), les céphalées (10,7 % vs 18,6 % sous placebo) et les vomissements (10,7 % vs 9,3 % sous placebo). Parmi les événements indésirables neuropsychiatriques rapportés, l’insomnie a été le seul événement rapporté dans l’un ou l’autre groupe de traitement chez ≥ 5 % des sujets, à un taux plus élevé dans le groupe varénicline que dans le groupe placebo (9,5 % vs 4,7 %).

Dans l’ensemble, quel que soit le groupe de traitement, il n’y a pas eu d’aggravation de la schizophrénie selon les mesures des échelles psychiatriques et il n’y a pas eu de changement global des signes extrapyramidaux. Par rapport au groupe placebo, une plus grande proportion de sujets du groupe varénicline a rapporté des idées ou un comportement suicidaires avant le recrutement (antécédents globaux) et après la fin de la période de traitement actif (du Jour 33 au Jour 85 après l’administration de la dernière dose de traitement). Au cours de la période de traitement actif, l’incidence des événements à tendance suicidaire était similaire entre les sujets traités par varénicline et ceux recevant le placebo (11 % vs 9,3 %, respectivement).

Le pourcentage de sujets présentant des événements à tendance suicidaire lors de la phase de traitement actif, comparativement à la phase post-traitement, était inchangé dans le groupe varénicline ; dans le groupe placebo, ce pourcentage était plus faible lors de la phase post-traitement. Aucun cas de suicide avéré n’a été rapporté. Cependant, une tentative de suicide a été commise par un sujet traité par varénicline dont les antécédents globaux comportaient plusieurs tentatives similaires. Les données limitées issues de cette unique étude sur l’arrêt du tabac ne sont pas suffisantes pour permettre de conclure définitivement sur la sécurité de la varénicline chez les patients atteints de schizophrénie ou d’un trouble schizo-affectif.

Etude de la sécurité neuropsychiatrique chez des sujets présentant ou non des antécédents de maladie psychiatrique :

La varénicline a été évaluée au cours d’une étude randomisée, en double aveugle, active et contrôlée contre placebo incluant des sujets présentant des antécédents de maladie psychiatrique (cohorte psychiatrique, N = 4 074) et des sujets ne présentant pas d’antécédents de maladie psychiatrique (cohorte non psychiatrique, N = 3 984). Des sujets âgés de 18 à 75 ans, fumant 10 cigarettes ou plus par jour ont été randomisés selon un rapport de 1/1/1/1 pour recevoir 1 mg de varénicline deux fois par jour, 150 mg de bupropion LP deux fois par jour, un produit de substitution nicotinique en patch (PSN) dosé à 21 mg/jour avec diminution progressive de la dose ou un placebo pour une période de traitement de 12 semaines, suivies de 12 semaines de suivi post-traitement.

Le critère d’évaluation principal de la sécurité était la survenue des événements indésirables neuropsychiatriques (NPS) combinés suivants : épisodes sévères d’anxiété, dépression, sensation anormale ou d’hostilité et/ou épisodes modérés ou sévères d’agitation, agressivité, délire, hallucinations, intention d’homicide, manie, panique, paranoïa, psychose, idées ou comportements suicidaires ou suicide.

Le tableau suivant présente les taux d’événements indésirables NPS combinés inclus dans le critère d’évaluation principal par groupe de traitement et la différence des risques (DR) (IC à 95 %) vs placebo dans la cohorte non psychiatrique.

De plus, le tableau présente les EI NPS combinés du critère d’évaluation d’intensité sévère :

EI = événement indésirable ; PSN = produit de substitution nicotinique en patch

Les taux des événements inclus dans le critère d’évaluation composite étaient faibles pour tous les groupes de traitement et étaient similaires ou inférieurs par rapport au placebo pour chacun des traitements actifs. L’utilisation de varénicline, de bupropion et d’un PSN dans la cohorte non psychiatrique n’a pas été associée à une augmentation significative du risque d’événements indésirables NPS inclus dans le critère d’évaluation principal composite par rapport au placebo (IC à 95 % ≤ 0).

Le pourcentage de sujets ayant des idées et/ou un comportement suicidaires selon l’échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) était équivalent dans les groupes varénicline et placebo au cours du traitement ainsi que pendant la période de suivi sans traitement, comme indiqué dans le tableau suivant :

PSN = produit de substitution nicotinique en patch

Un cas de suicide a été rapporté au cours du traitement chez un sujet recevant le placebo dans la cohorte non psychiatrique.

Le tableau suivant présente les taux d’événements indésirables NPS combinés inclus dans le critère d’évaluation principal par groupe de traitement et les DR (IC 95 %) vs placebo dans la cohorte psychiatrique. Les composants individuels du critère d’évaluation sont également présentés.

De plus, le tableau présente les EI NPS combinés du critère d’évaluation d’intensité sévère.

EI = événement indésirable ; ^a Grade = EI d’intensité sévère ; ^b Grade = EI d’intensité modérée et sévère ; PSN = produit de substitution nicotinique en patch

Le nombre d’événements rapportés a été plus élevé dans la cohorte psychiatrique, pour chaque groupe de traitement, que dans la cohorte non psychiatrique et l’incidence des événements inclus dans le critère d’évaluation composite était plus élevée pour chacun des traitements actifs par rapport au placebo. Cependant, l’utilisation de varénicline, de bupropion et d’un PSN dans la cohorte psychiatrique n’a pas été associée à une augmentation significative du risque d’événements indésirables NPS inclus dans le critère d’évaluation principal composite par rapport au placebo (IC à 95 %, y compris 0).

Dans la cohorte psychiatrique, le pourcentage de sujets ayant des idées et/ou un comportement suicidaires selon l’échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) était similaire dans les groupes varénicline et placebo au cours du traitement ainsi que pendant la période de suivi sans traitement, comme indiqué dans le tableau suivant :

PSN = produit de substitution nicotinique en patch

Aucun cas de suicide n’a été rapporté dans la cohorte psychiatrique.

Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les sujets traités par varénicline dans cette étude ont été similaires à ceux observés au cours des études menées avant la commercialisation.

Dans les deux cohortes, les sujets traités par varénicline ont démontré une abstinence confirmée par la mesure du CO de la Semaine 9 à la Semaine 12 et de la Semaine 9 à la Semaine 24 statistiquement supérieure à celle observée chez les sujets traités par bupropion, patch nicotinique et placebo (voir tableau ci-dessous).

Les résultats clés concernant l’efficacité sont résumés dans le tableau suivant :

AC = abstinence continue ; IC = intervalle de confiance ; PSN = produit de substitution nicotinique en patch

Méta-analyses et études observationnelles de sécurité neuropsychiatrique :

Les analyses des données d’essais cliniques n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque d’événements neuropsychiatriques graves avec la varénicline par rapport au placebo. Par ailleurs, les études observationnelles indépendantes n’ont pas révélé d’augmentation du risque d’événements neuropsychiatriques graves chez les patients traités par varénicline par rapport à ceux recevant un produit de substitution nicotinique (PSN) ou du bupropion.

Arrêt du traitement

Le taux d’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables a été de 11,4 % avec la varénicline contre 9,7 % sous placebo. Dans ce groupe, les taux d’arrêt du traitement pour les effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités par varénicline ont été les suivants : nausées (2,7 % vs 0,6 % sous placebo), céphalées (0,6 % vs 1,0 % sous placebo), insomnie (1,3 % vs 1,2 % sous placebo) et rêves anormaux (0,2 % vs 0,2 % sous placebo).

Analyses des essais cliniques :

Une méta-analyse de 5 essais randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo, incluant 1 907 patients (1 130 traités par varénicline, 777 sous placebo) a été réalisée afin d’évaluer les idées et comportements suicidaires tels que rapportés selon l’échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (CSSRS). Cette méta-analyse incluait un essai (N = 127) mené chez des patients présentant des antécédents de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif, ainsi qu’un essai (N = 525) mené chez des patients présentant des antécédents de dépression. Les résultats n’ont pas révélé d’augmentation de l’incidence des idées et/ou comportements suicidaires chez les patients traités par varénicline par rapport à ceux ayant reçu le placebo, comme indiqué dans le tableau ci-dessous. Sur les 55 patients ayant rapporté des idées ou comportements suicidaires, 48 (24 patients traités par varénicline et 24 sous placebo) provenaient des deux essais ayant recruté des patients présentant des antécédents de schizophrénie/trouble schizo-affectif ou de dépression. Peu de patients ont rapporté ces événements dans les trois autres essais (4 patients traités par varénicline et 3 sous placebo).

Nombre de patients et rapport de risque pour les idées et/ou comportements suicidaires rapportés sur l’échelle C-SSRS, d’après une méta-analyse de 5 essais cliniques comparant la varénicline à un placebo :

* Parmi ces patients, un patient de chaque bras de traitement a rapporté un comportement suicidaire

** Patients ayant présenté des événements jusqu’à 30 jours après le traitement ; les pourcentages ne sont pas pondérés par étude

^# RR des taux d’incidence pour 100 patients-années

Une méta-analyse de 18 essais cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo, a été réalisée pour évaluer la sécurité neuropsychiatrique de la varénicline. Ces essais cliniques incluaient les 5 essais décrits ci-dessus ayant utilisé l’échelle C-SSRS, et 8 521 patients au total (5 072 traités par varénicline et 3 449 sous placebo), dont certains présentaient des maladies psychiatriques. Les résultats ont montré une incidence similaire des événements indésirables neuropsychiatriques combinés, autre que les troubles du sommeil, chez les patients traités par varénicline par rapport à ceux ayant reçu le placebo, avec un rapport de risque (RR) de 1,01 (IC à 95 % : 0,89 ; 1,15). Les données combinées de ces 18 essais ont montré un taux d’incidence similaire pour chaque catégorie d’événements psychiatriques chez les patients traités par varénicline par rapport à ceux ayant reçu le placebo. Le tableau ci-dessous répertorie les catégories d’événements indésirables liés à la sécurité psychiatrique, autres que les troubles et anomalies du sommeil, les plus fréquemment rapportées (≥ 1 %).

Evénements indésirables psychiatriques survenus chez ≥ 1 % des patients d’après les données combinées de 18 essais cliniques :

* NCA = non classés ailleurs

Les chiffres (pourcentages) correspondent au nombre de patients ayant rapporté l’événement

Etudes observationnelles

Quatre études observationnelles, ayant chacune inclus 10 000 à 30 000 utilisateurs de varénicline dans les analyses ajustées, ont comparé le risque d’événements neuropsychiatriques graves, y compris les cas d’hospitalisations neuropsychiatriques et d’automutilation fatale ou non fatale, chez des patients traités par varénicline par rapport à des patients recevant un PSN ou du bupropion. Toutes les études étaient des études de cohorte rétrospectives et incluaient des patients présentant ou non des antécédents psychiatriques. Toutes les études ont utilisé des méthodes statistiques pour corriger les facteurs de confusion, y compris la prescription préférentielle de varénicline chez les patients en meilleure santé, même si la présence de facteurs de confusion résiduels ne peut être exclue.

Deux de ces études n’ont révélé aucune différence de risque d’hospitalisations neuropsychiatriques entre les utilisateurs de varénicline et les utilisateurs de patches nicotiniques (rapport de risque [RR] : 1,14 ; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,56 ; 2,34 pour la première étude, et 0,76 ; IC à 95 % : 0,40 ; 1,46 pour la deuxième étude). La puissance pour détecter des différences dans ces deux études était limitée.

La troisième étude n’a révélé aucune différence de risque d’événements indésirables psychiatriques diagnostiqués au cours d’une consultation au service des urgences ou d’une admission à l’hôpital entre les utilisateurs de varénicline et les utilisateurs de bupropion (RR : 0,85 ; IC à 95 % : 0,55 ; 1,30). D’après les rapports post-commercialisation, le bupropion peut être associé à des événements indésirables neuropsychiatriques.

La quatrième étude n’a pas mis en évidence de risque accru d’automutilation fatale ou non fatale (RR : 0,88 ; IC à 95 % : 0,52 ; 1,49) chez les patients traités par varénicline par rapport à ceux traités par PSN. La survenue de suicides détectés était rare pendant les trois mois ayant suivi le début du traitement, quel que soit le produit utilisé (2 cas parmi les 31 260 utilisateurs de varénicline et 6 cas parmi les 81 545 utilisateurs de PSN).

Etude réalisée sur une cohorte de femmes enceintes

Une étude menée sur une cohorte de population a comparé les nourrissons exposés à la varénicline in utero (N = 335) aux nourrissons nés de mères ayant fumé pendant leur grossesse (N = 78 412) et aux nourrissons nés de mères non fumeuses (N = 806 438). Dans cette étude, les nourrissons exposés à la varénicline in utero ont présenté de plus faibles taux de malformations congénitales (3,6 % vs 4,3 %), de mortinatalité (0,3 % vs 0,5 %), de naissance prématurée (7,5 % vs 7,9 %), de petite taille pour l’âge gestationnel (12,5 % vs 17,1 %) et de rupture prématurée des membranes (3,6 % vs 5,4 %) par rapport aux nourrissons nés de mères ayant fumé pendant leur grossesse.

Population pédiatrique

L’efficacité et la sécurité de la varénicline ont été évaluées dans le cadre d’une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo menée auprès de 312 patients âgés de 12 à 19 ans, ayant fumé en moyenne au moins 5 cigarettes par jour pendant les 30 jours précédant le recrutement et ayant obtenu un score d’au moins 4 sur l’échelle du test de dépendance à la nicotine de Fagerström (Fagerström Test for Nicotine Dependence). Les patients ont été stratifiés en fonction de l’âge (12– 16 ans et 17– 19 ans) et du poids corporel (≤ 55 kg et > 55 kg). Après deux semaines de titration, les patients randomisés pour recevoir la varénicline avec un poids corporel > 55 kg ont reçu 1 mg deux fois par jour (groupe recevant la dose élevée) ou 0,5 mg deux fois par jour (groupe recevant la dose faible), tandis que les patients avec un poids corporel ≤ 55 kg ont reçu 0,5 mg deux fois par jour (groupe recevant la dose élevée) ou 0,5 mg une fois par jour (groupe recevant la dose faible). Les patients ont reçu un traitement pendant une période de 12 semaines, suivie d’une période sans traitement de 40 semaines, ainsi que des conseils adaptés à leur âge pendant toute la durée de l’étude.

Le tableau suivant, issu de l’étude pédiatrique susmentionnée, présente une comparaison des taux d’abstinence continue (TAC) des Semaines 9 à 12, confirmés par le test de cotinine urinaire, pour la population globale d’analyse complète et la population des 12– 17 ans.

* Cette valeur de p n’est pas considérée comme statistiquement significative. Les procédures de tests statistiques préétablies ont cessé après que la comparaison entre la varénicline à dose élevée et le placebo dans l’étude globale ne s’est pas avérée statistiquement significative.

IC = intervalle de confiance ; N = nombre de sujets randomisés ; n = nombre de sujets qui, à chaque visite des Semaines 9 à 12 (incluses), ont déclaré ne pas fumer et ne pas utiliser d’autres produits contenant de la nicotine depuis la dernière visite d’étude/le dernier contact (dans l’Inventaire des utilisations de la nicotine) et dont le sevrage tabagique a été confirmé, à chacune de ces visites, par le test de cotinine urinaire.

Les concentrations plasmatiques maximales de la varénicline sont habituellement observées dans un délai de 3– 4 heures après administration orale. Après l'administration de doses orales multiples à des volontaires sains, l'état d'équilibre a été atteint en 4 jours. L'absorption est quasiment complète après l'administration orale et la disponibilité systémique est élevée. La biodisponibilité orale de la varénicline n'est pas affectée par la nourriture ou l'heure d'administration.

La varénicline se répartit dans les tissus, dont le cerveau. Le volume de distribution apparent est en moyenne de 415 litres (% CV = 50) à l’état d’équilibre. La liaison de la varénicline aux protéines plasmatiques est faible (< 20 %) et indépendante de l'âge comme de la fonction rénale. Chez les rongeurs, la varénicline traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait.

La varénicline subit un métabolisme minimal, 92 % du produit étant éliminés sous forme inchangée dans les urines et moins de 10 % étant excrétés sous forme de métabolites. Les métabolites mineurs dans les urines incluent le N-carbamoylglucuronide de varénicline et l’hydroxyvarénicline. Dans la circulation, la varénicline est constituée de 91 % de molécules sous forme inchangée. Les métabolites mineurs circulants incluent le N-carbamoylglucuronide de varénicline et la N-glucosyl-varénicline.

Des études in vitro révèlent que la varénicline n’inhibe pas les enzymes du cytochrome P450 (CI50 > 6 400 ng/mL). Les enzymes P450 testées pour l’inhibition étaient les suivantes : 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4/5. Par ailleurs, sur des hépatocytes humains in vitro, la varénicline n’a pas montré d’induction de l’activité des enzymes du cytochrome P450 1A2 et 3A4. Par conséquent, il est peu probable que la varénicline modifie les paramètres pharmacocinétiques des composés qui sont essentiellement métabolisés par les enzymes du cytochrome P450.

La demi-vie d'élimination de la varénicline est d'environ 24 heures. L'élimination rénale de la varénicline se fait principalement par filtration glomérulaire avec une sécrétion tubulaire active par l'intermédiaire du transporteur de cation organique, l'OCT2 (voir rubrique 4.5).

La varénicline présente une cinétique linéaire en cas d'administration de doses uniques (0,1 à 3 mg) ou répétées de 1 à 3 mg/jour.

Il n'existe pas de différences cliniquement significatives des paramètres pharmacocinétiques de la varénicline liées à l'âge, à l'origine ethnique, au sexe, au degré de tabagisme ou à l'utilisation de médicaments concomitants, comme l'ont révélé des études pharmacocinétiques spécifiques et des analyses pharmacocinétiques de population.

Insuffisance hépatique

En raison de l'absence de métabolisme hépatique significatif, les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline ne devraient pas être affectés chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline sont restés inchangés chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine estimée > 50 mL/min et ≤ 80 mL/min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine estimée ≥ 30 mL/min et ≤ 50 mL/min), l'exposition à la varénicline a augmenté de 1,5 fois par rapport à celle des sujets présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine estimée > 80 mL/min). Chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine estimée < 30 mL/min), l'exposition à la varénicline était augmentée de 2,1 fois. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale terminale (IRT), la varénicline a été éliminée de manière efficace par hémodialyse (voir rubrique 4.2).

Personnes âgées

Les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline chez les patients âgés présentant une fonction rénale normale (âgés de 65 à 75 ans) sont similaires à ceux observés chez les sujets adultes plus jeunes (voir rubrique 4.2). Pour les patients âgés présentant une fonction rénale réduite, veuillez-vous référer à la rubrique 4.2.

Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline à dose unique et doses multiples ont été étudiés chez les patients pédiatriques âgés de 12 à 17 ans (inclus) et ont été approximativement proportionnels aux doses étudiées de 0,5 mg à 2 mg par jour. L’exposition systémique à l’état d’équilibre chez les patients adolescents pesant > 55 kg, évaluée par l’ASC (0-24), a été comparable à celle observée à la même dose dans la population adulte. Après administration d’une dose de 0,5 mg deux fois par jour, l’exposition journalière à la varénicline à l’état d’équilibre était en moyenne supérieure (d’environ 40 %) chez les patients adolescents pesant ≤ 55 kg par rapport à celle observée dans la population adulte. La varénicline n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques car son efficacité dans cette population n’a pas été démontrée (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, fertilité et développement embryo-fœtal, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’être humain. Chez des rats mâles traités pendant 2 ans par varénicline, une augmentation dose-dépendante de l’incidence d’hibernome (tumeur de graisse brune) a été observée. Dans la progéniture de rates gravides traitées par varénicline, une diminution de la fertilité et une augmentation de la réponse de sursaut auditif a été observée (voir rubrique 4.6). Ces effets n’ont été observés qu’à des expositions largement supérieures à l’exposition maximale observée chez l’être humain, et ont peu de signification clinique. Les données non cliniques indiquent que la varénicline possède des propriétés d’accoutumance bien que moins puissantes que la nicotine. Dans les études cliniques chez l’être humain, la varénicline a présenté un faible potentiel d’abus.

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline (E460), amidon prégélatinisé (amidon de maïs), stéarate de magnésium (E470b), gallate de propyle (E310), acide citrique (E330).

Pelliculage du comprimé de 0,5 mg

Hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171).

Pelliculage du comprimé de 1 mg

Hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), laque aluminique d’indigotine (E132).

Sans objet.

32 mois

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Plaquette en (PVC/PE/PVDC//Aluminium)

Boîte de 25 comprimés pelliculés :

Chaque boîte contient 25 comprimés pelliculés pour un traitement de deux semaines, soit 11 comprimés pelliculés de VARENICLINE TEVA 0,5 mg et 14 comprimés pelliculés de VARENICLINE TEVA 1 mg.

Boîte de 53 comprimés pelliculés :

Chaque boîte contient 53 comprimés pelliculés pour un traitement de quatre semaines, soit 11 comprimés pelliculés de VARENICLINE TEVA 0,5 mg et 42 comprimés pelliculés de VARENICLINE TEVA 1 mg.

Boîte de 165 comprimés pelliculés :

Chaque boîte contient 165 comprimés pelliculés pour un traitement de douze semaines, soit 11 comprimés pelliculés de VARENICLINE TEVA 0,5 mg et 154 comprimés pelliculés de VARENICLINE TEVA 1 mg.

Plaquettes unitaires prédécoupées en (PVC/PE/PVDC//Aluminium)

Boîte de 165 × 1 comprimés pelliculés :

Chaque boîte contient 165 × 1 comprimés pelliculés pour un traitement de douze semaines, soit 11 × 1 comprimés pelliculés de VARENICLINE TEVA 0,5 mg et 154 × 1 comprimés pelliculés de VARENICLINE TEVA 1 mg.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières.

TEVA B.V.

SWENSWEG 5

2031 GA HAARLEM

PAYS-BAS

· 34009 302 951 5 1 : 11 comprimés de VARENICLINE TEVA 0,5 mg et 14 comprimés pelliculés de VARENICLINE TEVA 1 mg sous plaquettes (PVC/PE/PVDC//Aluminium).

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

{JJ mois AAAA}

Sans objet.

Sans objet.

Liste I