URAPIDIL VIATRIS LP 30 mg, gélule à libération prolongée

Chaque gélule de URAPIDIL VIATRIS LP 30 mg, gélule à libération prolongée contient 30 mg d’urapidil.

Excipient à effet notoire : saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Gélule à libération prolongée.

Granulés sphériques de couleur blanche à blanc cassé contenus dans une gélule de taille « 4 » ayant une coiffe de couleur blanche opaque et un corps transparent de couleur orange.

Hypertension artérielle.

URAPIDIL VIATRIS LP est indiqué chez l’adulte.

La dose initiale recommandée est de 30 mg d’urapidil deux fois par jour.

Pour obtenir une réduction plus rapide de la pression artérielle, le traitement peut être débuté par 60 mg d’urapidil deux fois par jour.

Cette posologie doit être adaptée à la réponse thérapeutique sans toutefois dépasser 180 mg par jour en 2 prises.

Chez certains patients, la posologie de 60 mg par jour en 2 prises est suffisante.

Le traitement de l’hypertension artérielle par ce médicament nécessite un suivi médical régulier.

Insuffisant hépatique

Chez l’insuffisant hépatique, il peut être nécessaire de réduire la posologie.

Insuffisant rénal

Chez le patient présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, il peut être nécessaire de réduire la posologie dans le cas d’un traitement au long court.

Patient âgé

Chez le sujet âgé en monothérapie, la posologie préconisée est de 60 mg par jour en 2 prises ; en cas d'inefficacité elle peut être portée à 120 mg par jour en 2 prises.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’urapidil chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été établies.

Aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Voie orale.

Il est recommandé de prendre les gélules au cours des repas, le matin et le soir.

Les gélules doivent être avalées entières avec une boisson et ne doivent pas être ouvertes, écrasées, mâchées ou dissoutes.

Il n'a pas été mis en évidence d'effet exagéré de première dose et il n'y a pas eu d'effet rebond lors de l'arrêt brutal du traitement.

Il n'est pas nécessaire de modifier la posologie dans les traitements prolongés du fait de l'absence de tachyphylaxie.

L'association avec d'autres médicaments anti‑hypertenseurs est possible en particulier les diurétiques et les bêta‑bloquants.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Dans l’insuffisance cardiaque d’origine mécanique, telle que sténose aortique ou mitrale, embolie pulmonaire, ou perturbation de la fonction cardiaque liée à une pathologie péricardique.

· Chez les patients en hypovolémie (diarrhées, vomissements) et/ou déplétés en sodium, les doses initiales seront faibles, puis adaptées à l'évolution clinique et biologique (risque de majoration de l’action antihypertensive de l’urapidil).

· Chez l’insuffisant hépatique, il est recommandé de diminuer les doses en particulier pour un traitement de longue durée.

· Chez le patient présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 4.2).

· Chez le patient âgé (voir rubrique 4.2).

· Chez le patient qui reçoit un traitement concomitant par la cimétidine (voir rubrique 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions).

· En cas d'anesthésie générale pour intervention majeure ou lors d'anesthésie pratiquée avec des agents potentiellement hypotenseurs, l'urapidil peut entraîner un certain degré d'hypotension qui devra être corrigé par une expansion volémique.

· Un syndrome de l’iris flasque peropératoire (SIFP) a été observé lors de chirurgies de la cataracte chez certains patients recevant ou ayant reçu un traitement par la tamsulosine ou d’autres alpha1-bloquants. Un effet de classe ne peut être exclu.

· Le SIFP peut majorer le risque de complications oculaires pendant et après l’opération. L’ophtalmologiste du patient doit être informé des traitements par alpha1-bloquants reçus actuellement ou précédemment par le patient.

URAPIDIL VIATRIS LP contient du saccharose. Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

En l’absence de données disponibles, ne pas utiliser chez l’enfant.

· L’action antihypertensive de l’urapidil peut être majorée par l’administration concomitante d’alpha-bloquants, y compris les alpha-bloquants à visée urologique, de vasodilatateurs et d’autres médicaments hypotenseurs, ainsi que chez les patients en hypovolémie (diarrhée, vomissements) et en cas de prise d’alcool. Majoration de l’effet hypotenseur. Risque d’hypotension orthostatique sévère.

· L’association de l’urapidil avec le baclofène doit faire l’objet de précautions d’emploi car le baclofène peut majorer l’effet antihypertenseur de l’urapidil. Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique. Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l’antihypertenseur si nécessaire.

· Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (sildénafil, tadalafil, vardénafil) : Risque d’hypotension orthostatique, notamment chez le sujet âgé. Débuter le traitement aux posologies minimales recommandées et adapter progressivement les doses si besoin.

· L’administration concomitante de cimétidine inhibe le métabolisme de l’urapidil. La concentration sérique de l’urapidil pourrait augmenter de 15 %, une réduction de la posologie doit donc être envisagée.

· Antidépresseurs imipraminiques (effet antihypertenseur et risque d’hypotension orthostatique).

· Neuroleptiques (effet antihypertenseur et risque d’hypotension orthostatique).

· Amifostine (effet antihypertenseur et risque d’hypotension orthostatique).

· Antihypertenseurs sauf alpha-bloquants : Majoration de l’effet hypotenseur. Risque majoré d’hypotension orthostatique.

· Dérivés nitrés et apparentés : Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

· Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) et minéralocorticoïdes (diminution de l’effet antihypertenseur par rétention hydrosodée des corticoïdes).

En l’absence d’expérience adéquate avec les IEC, cette association est actuellement déconseillée.

Il n’est pas recommandé d’utiliser URAPIDIL VIATRIS LP chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception.

Il n’existe pas encore de données ou il existe des données très limitées sur l’utilisation de l’urapidil chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

L’urapidil traverse la barrière placentaire.

URAPIDIL VIATRIS LP ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la patiente exige un traitement par l’urapidil.

On ne sait pas si l’urapidil est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. URAPIDIL VIATRIS LP est contre-indiqué pendant l’allaitement.

Aucune étude clinique n’a été conduite pour évaluer l’effet de l’urapidil sur la fertilité masculine et féminine.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une diminution de la fertilité (voir rubrique 5.3).

Ce médicament a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

La réponse au traitement peut varier d’un patient à l’autre. C’est notamment le cas en début du traitement, en cas de modification du traitement et en cas de prise d’alcool associée.

Les conventions de fréquence suivantes sont utilisées dans l’évaluation des effets indésirables :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

* Dans de très rares cas, une réduction du nombre de plaquettes a été observée pendant l’administration de l’urapidil. Aucune relation de causalité avec le traitement par l’urapidil n’a été établie – par exemple, par des tests immuno-hématologiques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

Les symptômes de surdosage sont des sensations vertigineuses, une hypotension orthostatique et un collapsus ainsi qu’une fatigue et une diminution de la vitesse de réaction.

Une baisse excessive de la pression artérielle peut être corrigée en surélevant les jambes du patient et en effectuant un remplissage vasculaire. Si ces mesures ne sont pas suffisantes, des vasoconstricteurs peuvent être administrés par injection intraveineuse lente sous surveillance de la pression artérielle. Dans de très rares cas, l’administration de catécholamines (par exemple, adrénaline, 0,5– 1,0 mg dilué à 10 mL avec une solution de chlorure de sodium isotonique) est nécessaire.

Classe pharmacothérapeutique : ANTIHYPERTENSEURS, ADRÉNOLYTIQUES À ACTION PÉRIPHÉRIQUE, alpha-bloquants, code ATC : C02CA06.

L’urapidil entraîne une baisse de la pression artérielle systolique et diastolique au travers d’une réduction des résistances périphériques, en décubitus, en position debout, au repos et à l'effort sans augmentation réflexe de la fréquence cardiaque.

La fréquence cardiaque reste essentiellement constante. La baisse de la pression artérielle est secondaire à la réduction des résistances périphériques totales (par exemple au niveau rénal où le débit augmente) sans modification du débit cardiaque.

Lorsqu'il y a augmentation des résistances pulmonaires, pour une même dose d'urapidil, la baisse de ces résistances est supérieure à celle des résistances périphériques totales.

Le débit cardiaque n’est pas modifié ; les cas de réduction du débit cardiaque secondaire à l’augmentation de la postcharge peuvent augmenter.

L’urapidil exerce des effets à la fois centraux et périphériques.

· Périphériques : l’urapidil bloque principalement les récepteurs alpha-adrénergiques post-synaptiques, inhibant ainsi l’effet vasoconstricteur des catécholamines.

· Centraux : l’urapidil exerce également un effet central. Il module l’activité des centres cérébraux qui contrôlent le système circulatoire, inhibant ainsi l’augmentation réflexe du tonus sympathique ou réduisant le tonus sympathique par une inhibition des récepteurs alpha‑1‑adrénergiques et une stimulation des récepteurs 5‑HT1A sérotoninergiques.

Aucune potentialisation d'un bronchospasme n’a été constatée. Les sécrétions de rénine et d'aldostérone ne sont pas augmentées. Il n'a pas été observé d'effet de première dose, ni de tachyphylaxie, ni de phénomène de rebond.

Au cours des études, l'urapidil n'a pas modifié l'équilibre hydroélectrolytique, le métabolisme des lipides, la tolérance aux hydrates de carbone, les fonctions hépatiques et rénales et (ou) les constantes hématologiques.

L'urapidil n'a pas d'effet délétère sur les paramètres lipidiques et certaines études mettent en évidence chez les patients hypertendus et hypercholestérolémiques une tendance à l'abaissement du taux sanguin de cholestérol total et des triglycérides. La signification clinique de ces modifications n'est pas établie.

Chez les patients souffrant d'une maladie pulmonaire avec insuffisance respiratoire chronique (hypoxie et hypercapnie) et hypertension artérielle pulmonaire secondaire, plusieurs études ont montré que l'urapidil avait une action de vasodilatation sur la circulation pulmonaire ; il n'existe aucun effet nocif sur la fonction ventilatoire, la bronchoréactivité et les échanges gazeux.

80 à 90 % de l’urapidil sont absorbés dans le tractus gastro-intestinal après administration orale.

La biodisponibilité absolue des gélules à libération prolongée par rapport à la formulation IV classique est d’environ 72 % (63 à 80 %).

La biodisponibilité relative des gélules à libération prolongée par rapport à la formulation orale est de 92 % (83 à 103 %).

La concentration plasmatique maximale de la formulation à libération prolongée est atteinte après environ 4 à 6 heures.

La liaison de l’urapidil aux protéines plasmatiques est d’environ 80 %, avec un volume de distribution de 0,77 L/kg de poids corporel. La substance traverse la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire.

L’urapidil est principalement métabolisé dans le foie. Le principal métabolite est un urapidil hydroxylé en position 4 du cycle phényle (M1), qui est inactif et dépourvu d’effet antihypertenseur important. Le métabolite urapidil O-déméthylé exerce à peu près la même activité biologique que l’urapidil mais il n’est produit qu’en faibles quantités.

Chez l’Homme, environ 30 à 50 % de l’urapidil et de ses métabolites sont éliminés par les reins, dont environ 10‑15 % de la dose administrée sous forme d’urapidil pharmacologiquement actif ; le reste est éliminé dans les fèces. La demi-vie d’élimination est d’environ 4,7 (3,3– 7,6) heures.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique et/ou rénale avancée ainsi que chez les patients âgés, le volume de distribution et la clairance de l’urapidil sont réduits et la demi-vie d’élimination est prolongée.

Des études ont été menées chez des souris et des rats afin de tester la toxicité aiguë du chlorhydrate d’urapidil. Après administration orale, la DL50 (urapidil base) est comprise entre 508 et 750 mg/kg de poids corporel (PC) et, après administration intraveineuse, entre 140 et 260 mg/kg PC.

Les principales toxicités observées ont été les suivantes : sédation, ptose, diminution de la motilité, perte des réflexes de protection et hypothermie, respiration saccadée, cyanose, tremblements et convulsions avant le décès.

Des études de toxicité chronique ont été menées chez des rats après administration orale avec la nourriture pendant 6 et 12 mois avec des doses allant jusqu'à 250 mg/kg PC/jour. Les symptômes suivants ont été observés : sédation, ptose, diminution du gain pondéral, allongement du cycle œstral et réduction du poids de l'utérus.

La toxicité chronique a été évaluée chez le chien dans des études de 6 et 12 mois avec des doses allant jusqu’à 64 mg/kg PC. Les doses à partir de 30 mg/kg PC/jour ont provoqué une sédation, une hypersalivation et des tremblements. Aucune modification histopathologique ou clinique n’a été constatée chez le chien.

Dans des tests sur des bactéries (test d’AMES, essai médié par l’hôte), sur des lymphocytes humains et dans le test de métaphase de la moelle osseuse chez la souris, l’urapidil n’a montré aucune propriété mutagène. Un test de réparation de l’ADN sur hépatocytes de rat a été négatif.

Des études de carcinogénicité menées chez des souris et des rats pendant 18 et 24 mois n’ont fourni aucune indication d’un potentiel carcinogène pertinent pour l’Homme. Dans des études spéciales menées chez des rats et des souris, l’urapidil a augmenté le taux de prolactine. Chez le rongeur, l’augmentation du taux de prolactine stimule la croissance du tissu mammaire. Compte tenu de ce que l’on sait du mécanisme d’action de l’urapidil, cet effet ne devrait pas se produire chez l’Homme traité à des doses thérapeutiques et il n’a pas été démontré dans les essais cliniques.

Dans les études de toxicité sur la reproduction menées chez des souris, des rats et des lapins, aucun effet tératogène de l’urapidil n’a été retrouvé. Les études de toxicité chronique et de toxicité sur la reproduction menées avec l’urapidil chez des rats et des souris ont montré un effet sur la fertilité des mâles ainsi que des effets histopathologiques sur les organes reproducteurs des femelles.

Bien qu’il n’y ait eu aucun impact sur la fertilité chez les souris, une diminution de la fertilité a été rapportée chez le rat. L’allongement ou l’absence du cycle œstral observé chez les rats femelles ainsi que la diminution du poids de l’utérus sont dus à l’augmentation du taux de prolactine induite par l’urapidil et ils ont été réversibles à l’arrêt du traitement. La fertilité des femelles n’a pas été affectée. La pertinence de ces observations pour l’Homme n’est pas connue en raison des différences entre espèces. Les études cliniques à long terme n’ont pas montré d’effet sur le système hypophyso‑gonadique des femmes.

Dans des études du développement embryo-fœtal chez le lapin, une augmentation du taux de mortalité fœtale a été observée à des doses materno-toxiques. Les études de toxicité pour le développement embryo-fœtal mettaient en évidence un effet embryo-létal, mais pas d’effet tératogène chez la souris, le rat, et le lapin.

Dans les études péri et postnatales menées chez le rat, une augmentation de la mortalité fœtale et une diminution du poids de naissance ont été observées dans la génération F1 après traitement des mères par l’urapidil. Aucune observation particulière n’a été faite dans la génération F2.

Aucune donnée toxicocinétique (C_max, ASC) n’a été présentée. Les marges de sécurité concernant l’exposition clinique ne peuvent donc pas être estimées.

Contenu de la gélule : sphères de sucre, hypromellose, acide fumarique, talc, phtalate d’hypromellose (HP 55), copolymère d’acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1/2), phtalate de diéthyle, acide stéarique (50), éthylcellulose (7 cps).

Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E 171), laurilsulfate de sodium, érythrosine (E127), jaune de quinoléine (E104).

Sans objet.

3 ans

Conserver le flacon fermé.

Les gélules doivent être utilisées dans les 50 jours suivant la première ouverture du flacon.

Flacon (PEHD) muni d’un bouchon (PP), avec ou sans dessiccant.

Boîte de 30, 50, 60 ou 100 gélules à libération prolongée.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières.

VIATRIS SANTE

1 RUE DE TURIN

69007 LYON

· 34009 302 029 7 5 : 30 gélules en flacon (PEHD).

· 34009 302 029 8 2 : 50 gélules en flacon (PEHD).

· 34009 302 029 9 9 : 60 gélules en flacon (PEHD).

· 34009 302 030 0 2 : 100 gélules en flacon (PEHD).

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

Sans objet.

Sans objet.

Liste I.