MITOMYCINE ACCORD 20 mg, poudre pour solution injectable / perfusion ou voie intravésicale

Mitomycine........................................................................................................................... 20 mg

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Poudre pour solution injectable / perfusion ou voie intravésicale.

Poudre ou poudre agglomérée de couleur bleu-violet.

La mitomycine est utilisée dans le traitement palliatif des tumeurs.

La mitomycine est administrée par voie intraveineuse dans le cadre d'une monochimiothérapie ou d'une polychimiothérapie cytostatique chez les adultes avec :

· carcinome gastrique métastatique avancé

· carcinome du sein avancé et/ou métastatique

Par ailleurs, la mitomycine est administrée par voie intraveineuse dans le cadre d'une polychimiothérapie chez les adultes avec :

· carcinome bronchique non à petites cellules

· carcinome pancréatique avancé

Administration intravésicale pour la prévention des récidives chez les adultes dans le cancer superficiel de la vessie après une résection transurétrale.

La mitomycine doit uniquement être administrée par des médecins ayant l'expérience de ce traitement dans le cas d'une indication stricte et, dans le cas d’administration intraveineuse, sous surveillance continue des paramètres hématologiques.

Administration intraveineuse

L’injection doit être strictement administrée par voie intraveineuse. L'injection paravasculaire du médicament entraîne une nécrose importante au niveau de la zone concernée.

Sauf prescription contraire, la mitomycine est administrée de la manière suivante :

Dans la monochimiothérapie cytostatique, la mitomycine est généralement administrée sous forme d'une injection intraveineuse en bolus. La posologie recommandée est de 10 à 20 mg/m² de surface corporelle toutes les 6 à 8 semaines, 8 à 12 mg/m² de surface corporelle toutes les 3 à 4 semaines ou 5 à 10 mg/m² de surface corporelle toutes les 1 à 6 semaines, selon le schéma thérapeutique utilisé.

MITOMYCINE ACCORD 20 mg, poudre pour solution injectable / perfusion ou voie intravésicale ne doit pas être reconstitué dans de l’eau.

Une dose supérieure à 20 mg/m² produit davantage de manifestations toxiques sans offrir de bénéfices thérapeutiques. La dose cumulée maximale de mitomycine est de 60 mg/m².

En cas de polychimiothérapie, la posologie est considérablement réduite. En raison du risque de myélotoxicité cumulée, les protocoles thérapeutiques éprouvés ne peuvent pas être modifiés sans raison particulière.

Administration intravésicale

En traitement intravésical, instillation de 20 à 40 mg de mitomycine dans 20 à 40 ml d’un tampon phosphate de pH 7,4 ou d'une solution de chlorure de sodium (0,9 %) ou d’eau pour préparation injectable (eau PPI), une fois par semaine, dans la vessie. La période de traitement est de 8 à 12 semaines. En cas d'administration intravésicale, le pH de l'urine doit être supérieur à pH 6.

Une autre recommandation posologique dans la prévention des cancers superficiels récidivants de la vessie est de 4 à 10 mg (0,06 à 0,15 mg/kg de poids corporel) instillés dans la vessie au moyen d'une sonde urétrale 1 ou 3 fois par semaine. La solution doit rester dans la vessie pendant 1 à 2 heures.

Populations particulières

La posologie doit être réduite chez les patients qui ont subi auparavant un traitement cytostatique intensif, en cas de myélosuppression ou chez les patients âgés (valable uniquement pour l’utilisation intraveineuse de la mitomycine).

Patients âgés

Les données disponibles tirées des études cliniques sont insuffisantes en ce qui concerne l'utilisation de la mitomycine chez les patients âgés de 65 ans ou plus.

Insuffisance rénale ou hépatique

Ce produit doit être utilisé avec précaution chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la mitomycine chez les enfants âgés de 0 à 17 ans n’ont pas été établies.

Aucune donnée n’est disponible.

La mitomycine est uniquement destinée à être injectée ou perfusée dans un vaisseau sanguin (utilisation intraveineuse) ou à être instillée dans la vessie après avoir été dissoute. Une utilisation partielle est possible (uniquement pour l’utilisation intraveineuse de la mitomycine).

Administration par voie intraveineuse

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament

· MITOMYCINE ACCORD ne doit pas être mélangée à d'autres solutions injectables.

· Les autres solutions injectables ou de perfusion doivent être administrées séparément.

· L’injection doit être strictement administrée par voie intraveineuse.

Administration par voie intravésicale

Il est conseillé d’utiliser ce médicament à son pH optimal (pH urinaire > 6) et de maintenir la concentration de mitomycine en réduisant l’apport hydrique avant, pendant et après l’instillation. La vessie doit être vidée avant l’instillation. La mitomycine est introduite dans la vessie à l’aide d’un cathéter et à basse pression. La durée de chaque instillation doit être comprise entre 1 et 2 heures. Pendant cette période, la solution doit être en contact suffisant avec toute la surface muqueuse de la vessie. Le patient doit donc être mobilisé autant que possible. Après 2 heures, le patient doit vider la solution instillée, de préférence en position assise.

Pour les instructions relatives à la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Allaitement (voir rubrique 4.6)

Traitement systémique

Une pancytopénie, une leucopénie/thrombocytopénie isolée, une diathèse hémorragique et des infections aiguës constituent des contre-indications absolues.

Des troubles restrictifs ou obstructifs de la ventilation pulmonaire, les dysfonctionnements rénaux, les dysfonctionnements hépatiques et/ou un mauvais état de santé général constituent des contre-indications relatives. Un lien temporel avec une radiothérapie ou un traitement par un autre cytostatique peut constituer une autre contre-indication.

Traitement intravésical

Une perforation de la paroi vésicale constitue une contre-indication absolue.

Une cystite est une contre-indication relative.

L’injection par voie intraveineuse doit être strictement respectée. L'injection paravasculaire du médicament entraîne une nécrose étendue au niveau de la zone concernée. Pour éviter une nécrose, il convient de respecter les recommandations ci-après :

· Le produit doit toujours être injecté dans l'une des grosses veines du bras.

· Le produit ne doit pas être injecté directement dans la veine, mais plutôt dans la tubulure d’un système de perfusion au débit bien contrôlé.

· Avant de retirer la canule après administration veineuse centrale, rincer celle-ci pendant quelques minutes à l'aide de la solution de perfusion afin d’éliminer la mitomycine résiduelle.

En cas d'extravasation, il est recommandé d’appliquer immédiatement du diméthylsulfoxyde (DMSO 99%) toutes les 4 à 8 heures et d’utiliser des compresses sèches et froides. Il convient de consulter un chirurgien (plastique) à un stade précoce (dans les 72 heures). Une injection systémique de 200 mg de vitamine B6 peut être utile pour promouvoir la régénération des tissus endommagés.

Les symptômes d'extravasation après l'administration intravésicale de mitomycine peuvent apparaître immédiatement après l'application ou plusieurs semaines ou mois plus tard. Il peut être difficile de déterminer si l'extravasation est due à une perforation inaperçue, à un amincissement de la musculeuse propre ou à une administration incorrecte du médicament. Les premiers symptômes se manifestent par des douleurs pelviennes ou abdominales réfractaires à une analgésie simple. Dans la plupart des cas, une nécrose des tissus (adipeux) dans la zone environnante a été observée à la suite de l'extravasation. Des cas de perforation de la vessie ou de développement d'une fistule et/ou d'un abcès ont également été rapportés (voir rubrique 4.8).

Par conséquent, les médecins doivent envisager la possibilité d'une extravasation si le patient se plaint de douleurs pelviennes ou abdominales afin d'éviter des conséquences graves.

Il est recommandé de se laver les mains et la région génitale après la miction. Cela s'applique en particulier aux premières mictions suivant l'administration de mitomycine. La mitomycine est une substance mutagène et potentiellement cancérigène chez l'homme. Tout contact avec la peau et les muqueuses doit être évité.

En cas de cystite, un traitement symptomatique par des anti-inflammatoires et des analgésiques locaux doit être administré. Dans la plupart des cas, le traitement par la mitomycine peut être poursuivi, si nécessaire à une dose réduite. Des cas isolés de cystite allergique (éosinophilie) ont été rapportés, nécessitant l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Patients âgés

La mitomycine doit être administrée avec prudence et sous étroite surveillance de l'état du patient chez les personnes âgées, car celles-ci présentent souvent une diminution des fonctions physiologiques et une myélosuppression potentiellement persistante.

Toxicité de la moelle osseuse

En raison des effets toxiques de la mitomycine sur la moelle osseuse, les autres modalités de traitement myélotoxiques (en particulier, les autres cytostatiques, la radiothérapie) doivent être administrées avec une prudence toute particulière de manière à minimiser le risque de myélosuppression additive.

Le traitement au long cours peut conduire à une toxicité cumulée au niveau de la moelle osseuse. La myélosuppression peut ne se manifester que tardivement, et atteindre son intensité maximum après 4 à 6 semaines de traitement, avec un effet cumulé après une utilisation prolongée, nécessitant fréquemment un ajustement au cas par cas de la posologie.

La survenue d'une leucémie aiguë (dans certains cas, consécutive à une phase préleucémique) et d'un syndrome myélodysplasique a été rapportée chez les patients traités de façon concomitante par d'autres agents anticancéreux.

Il convient d'être particulièrement attentif à la possibilité d'apparition ou d'aggravation de maladies infectieuses et d'hémorragies.

En cas de symptômes pulmonaires, qui ne peuvent pas être attribués à la pathologie sous-jacente, le traitement doit être immédiatement arrêté. La toxicité pulmonaire peut être bien traitée avec des stéroïdes.

Le traitement doit être également interrompu immédiatement en cas de symptômes d'hémolyse ou de signes évocateurs d'un dysfonctionnement rénal (néphrotoxicité). La survenue d’un syndrome hémolytique et urémique (SHU : insuffisance rénale irréversible, anémie hémolytique microangiopathique [syndrome MAHA] et thrombocytopénie) est généralement mortelle.

Aux doses de mitomycine supérieures à 30 mg/m² de surface corporelle, une anémie hémolytique microangiopathique a été observée. Une surveillance attentive de la fonction rénale est recommandée. Aucun cas de MAHA n’a été observé à ce jour après l’utilisation intravésicale de mitomycine.

Des données tirées d'études récentes suggèrent qu'un essai thérapeutique utilisant l’immunoadsorption avec des colonnes de protéine A du staphylocoque, visant à éliminer les complexes immuns qui semblent jouer un rôle dans l'apparition des symptômes, pourrait être approprié.

L’immunisation avec des vaccins à virus vivants (par ex., le vaccin contre la fièvre jaune) augmente le risque d’infection et d’autres effets indésirables tels que la vaccine nécrotique et la vaccine généralisée, chez les patients qui présentent une immunocompétence réduite, notamment pendant le traitement par la mitomycine. L’administration de vaccins à virus vivants est par conséquent contre-indiquée pendant le traitement. Il est conseillé d’utiliser les vaccins à virus vivants avec prudence après l’arrêt de la chimiothérapie, et d’attendre au moins 3 mois après la dernière dose de chimiothérapie pour administrer le vaccin (voir rubrique 4.5).

Examens de contrôle et mesures de sécurité recommandés en cas d'administration intraveineuse :

Avant le début du traitement

· Hémogramme complet.

· Évaluation de la fonction pulmonaire si l'on soupçonne un dysfonctionnement pulmonaire préexistant.

· Évaluation de la fonction rénale visant à écarter la possibilité d'une insuffisance rénale.

· Évaluation de la fonction hépatique visant à écarter la possibilité d'une insuffisance hépatique.

Pendant le traitement

· Contrôles réguliers des paramètres hématologiques.

· Surveillance attentive de la fonction rénale.

Des interactions avec d'autres modalités de traitement toxiques pour la moelle osseuse (en particulier les autres médicaments cytotoxiques, la radiothérapie) sont possibles.

L'association avec les vinca-alcaloïdes ou la bléomycine peut augmenter la toxicité pulmonaire.

Un risque accru de syndrome hémolytique-urémique a été rapporté chez les patients recevant une administration concomitante de mitomycine et de fluorouracile ou de tamoxifène.

Dans les expériences réalisées chez l'animal, le chlorhydrate de pyridoxine (vitamine B₆) a entraîné une diminution de l'effet de la mitomycine.

L’administration de vaccins vivants est contre-indiquée pendant le traitement par la mitomycine car cela pourrait entraîner un risque accru d’infection par le vaccin vivant (voir rubrique 4.4).

La cardiotoxicité de l'adriamycine (doxorubicine) peut être majorée par la mitomycine.

Grossesse

Il n'y a aucune donnée sur l'utilisation de la mitomycine chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l'animal ont révélé une toxicité sur les fonctions de reproduction (voir rubrique 5.3). La mitomycine a un effet mutagène, tératogène et cancérigène et peut par conséquent nuire au développement de l'embryon. La mitomycine ne doit pas être administrée pendant la grossesse. En cas d'indication vitale pour le traitement d'une patiente enceinte, une consultation médicale doit être effectuée au regard des risques d’effets nocifs du traitement sur l'enfant à naître.

Allaitement

Les données suggèrent que la mitomycine est excrétée dans le lait maternel. En raison des effets mutagènes, tératogènes et cancérigènes, la mitomycine ne doit pas être administrée pendant l'allaitement. Les femmes qui allaitent leur enfant doivent interrompre l’allaitement avant de débuter le traitement par la mitomycine.

Fertilité/ contraception chez les hommes et les femmes

Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception ou bien s'abstenir de tout rapport sexuel, pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin de la chimiothérapie.

La mitomycine a des effets mutagènes. Par conséquent, il est conseillé aux hommes qui sont traités par la mitomycine de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin de celui-ci et doivent se voir conseiller de se renseigner sur la possibilité de conservation du sperme avant le début du traitement, en raison de la possibilité de stérilité irréversible engendrée par le traitement par la mitomycine

Même s'il est administré en respectant les indications d'utilisation, ce médicament peut occasionner des nausées et des vomissements et par conséquent réduire les temps de réaction dans une mesure telle que cela peut avoir des effets sur l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Ces effets peuvent être accentués par la prise concomitante d'alcool.

Les effets indésirables énumérés ci-dessous sont classés par classe de système d'organe et par fréquence. Les fréquences ci-dessous sont définies de la manière suivante :

Très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100), rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)

Effets indésirables éventuels sous traitement systémique

Les effets indésirables les plus fréquents de la mitomycine administrée par voie systémique sont des symptômes gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements ainsi qu'une myélosuppression accompagnée d'une leucopénie et d'une thrombopénie (prédominante). Cette myélosuppression survient chez jusqu'à 65 % des patients.

Comme l’effet est cumulatif en cas d’utilisation prolongée, la suppression de la moelle osseuse limite souvent la posologie.

Jusqu'à 10 % des patients peuvent s'attendre à une toxicité organique sévère sous forme de pneumopathie interstitielle ou de néphrotoxicité.

La mitomycine est potentiellement hépatotoxique.

Des effets indésirables peuvent résulter soit de la solution pour instillation intravésicale, soit d’une résection profonde.

Les effets indésirables les plus fréquents de la mitomycine administrée par voie intravésicale sont des réactions allergiques cutanées sous forme d'exanthème local (par exemple, dermatite de contact, également sous forme d'érythème palmaire et plantaire) et de cystite.

Après administration intravésicale, seules de faibles quantités de mitomycine atteignent la circulation systémique. Néanmoins, dans de très rares cas, les effets indésirables systémiques suivants ont été rapportés :

Effets indésirables systémiques possibles survenant très rarement après administration intravésicale :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

En cas de surdosage, on doit s'attendre à une myélotoxicité sévère ou même à une myélophtisie, dont l'effet clinique complet ne se manifeste généralement qu'après 2 semaines.

Cela peut prendre 4 semaines pour que le nadir des leucocytes ne soit atteint. Une surveillance hématologique attentive et prolongée doit être mise en place en cas de suspicion de surdosage.

Étant donné qu'il n'existe aucun antidote efficace pour un surdosage de la mitomycine, une prudence particulière s'impose lors de chaque administration de ce médicament.

Cependant, jusqu’à présent, aucun cas de surdosage lié à l’administration intravésicale de mitomycine n’a été signalé.

Classe pharmacothérapeutique : agent antinéoplasique, autres antibiotiques cytotoxiques, code ATC : L01DC03.

La mitomycine est un antibiotique à effet cytostatique appartenant à la famille des agents alkylants.

La mitomycine est un antibiotique isolé à partir d'une souche de Streptomyces caespitosus, qui est doté d'un effet antinéoplasique. Elle est disponible sous forme inactive. L'activation en agent alkylant trifonctionnel est rapide, soit à pH physiologique en présence de NADPH dans le sérum, soit en intracellulaire dans pratiquement toutes les cellules de l'organisme, à l'exception du cerveau, la mitomycine ne franchissant pas la barrière hémato-encéphalique. Les 3 radicaux alkylants dérivent tous d'un groupe quinone, aziridine et uréthane. Le mécanisme d'action repose principalement sur l'alkylation de l'ADN (et de l'ARN dans une moindre mesure) ayant pour conséquence l'inhibition de la synthèse de l'ADN. Le degré d'endommagement de l'ADN est corrélé à l'effet clinique et est plus faible dans les cellules résistantes que dans les cellules sensibles. Comme avec les autres agents alkylants, les cellules en cours de prolifération sont endommagées dans une plus grande mesure que celles qui se trouvent en phase de repos (GO) du cycle cellulaire. En outre, des radicaux libres de peroxyde sont libérés, en particulier en cas d'administration de fortes doses, ce qui entraîne des cassures au niveau des brins d'ADN. La libération de radicaux libres de peroxyde est liée aux effets indésirables spécifiques aux différents organes.

Absorption

Après administration intravésicale, seule une faible proportion de mitomycine atteint le sérum.

Des concentrations plasmatiques maximales de 0,05 μg/mL ont été mesurées 40 minutes après l'instillation intravésicale de 40 mg de mitomycine. Ce niveau est bien inférieur à la concentration sérique de 0,4 μg/mL de mitomycine connue pour être myélosuppressive. Néanmoins, un effet systémique ne peut être totalement exclu.

En comparaison, à la suite d’une administration intraveineuse de 10 à 20 mg/m² de mitomycine, des concentrations plasmatiques maximales de 0,4 à 3,2 µg/ml ont été mesurées.

Distribution

La demi-vie biologique est courte et est comprise entre 40 et 50 minutes. La diminution de la concentration plasmatique est bi-exponentielle, avec une phase initiale rapide de 45 minutes, suivie d'une phase plus lente.

Après environ 3 heures, les concentrations plasmatiques sont généralement inférieures au seuil de détection.

Biotransformation et élimination

Le principal site de métabolisme et d'élimination après administration systémique est le foie. Des concentrations élevées ont été retrouvées dans la vésicule biliaire. L'excrétion rénale ne joue qu'un rôle mineur dans l'élimination de la mitomycine.

Durant le traitement intravésical, le taux d'absorption de la mitomycine n'est pas significatif. Néanmoins, un effet systémique ne peut pas être totalement exclu.

Chez l'animal, la mitomycine a un effet toxique sur tous les tissus en prolifération, en particulier les cellules de la moelle osseuse et de la muqueuse intestinale, et entraîne l'inhibition de la spermatogenèse.

La mitomycine exerce des effets mutagènes, carcinogènes et tératogènes, qui peuvent être démontrés dans les systèmes expérimentaux correspondants.

Tolérance locale

Une injection paraveineuse ou le passage extravasculaire de la mitomycine provoque des nécroses sévères dans les tissus avoisinants.

Mannitol E421.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Flacon avant ouverture : 2 ans.

Après reconstitution le produit doit être utilisé immédiatement.

Le contenu des flacons est exclusivement destiné à un usage unique. Les solutions non utilisées doivent être éliminées.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

MITOMYCINE ACCORD est contenu dans un flacon en verre de type I de couleur ambrée, muni d'un bouchon en caoutchouc bromobutyle et d'une capsule en aluminium.

Le flacon de 20 mg est emballé dans des boîtes contenant 1 ou 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Voie intraveineuse :

MITOMYCINE ACCORD 20 mg, poudre pour solution injectable/perfusion ne peut pas être reconstitué dans de l’eau.

Le contenu du flacon doit être reconstitué avec une solution saline ou une solution de glucose à 20 %, dans les rapports suivants :

20 ml pour les 20 mg de mitomycine.

Voie intravésicale :

Le contenu du flacon doit être reconstitué avec une solution saline, un tampon phosphate de pH 7,4 ou de l’eau pour préparation injectable, dans les rapports suivants :

20 ml pour les 20 mg de mitomycine.

Le personnel de santé du sexe féminin ne doit pas manipuler et/ou administrer le médicament pendant la grossesse. MITOMYCINE ACCORD ne doit pas entrer en contact avec la peau. En cas de contact avec la peau, laver celle-ci à plusieurs reprises avec une solution de bicarbonate de sodium à 8,4 %, puis avec de l'eau et du savon. Ne pas utiliser de crèmes et émollients pour les mains car ces produits peuvent faciliter la pénétration du médicament dans l'épiderme.

En cas de contact avec les yeux, rincer à plusieurs reprises ces derniers avec une solution saline. Observer ensuite l'œil atteint pendant plusieurs jours afin de déceler tout signe éventuel de lésion cornéenne. Si nécessaire, un traitement approprié doit être instauré.

La solution reconstituée est de couleur bleu-violette transparente et ne comporte aucune particule.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Tout matériel utilisé pour la dilution et l'administration du produit doit être détruit conformément aux procédures classiques hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

635 RUE DE LA CHAUDE RIVIERE

59000 LILLE

· 34009 550 403 6 1 : 20 mg de poudre en flacon verre : boite de 1

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

Sans objet.

Sans objet.

Liste I.

Prescription initiale hospitalière semestrielle.