MALOCIDE 50 mg, comprimé

Pyriméthamine....................................................................................................................... 50 mg

Pour 1 comprimé.

Excipient : amidon de blé contenant du gluten (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Comprimé.

Traitement de la toxoplasmose grave.

RESERVE A L'ADULTE.

Voie orale.

La pyriméthamine doit toujours être administrée en association avec un autre antiprotozoaire. Une vigilance particulière est à apporter à la posologie de chacun de ces médicaments prescrits en association.

La posologie usuelle est de 50 mg par jour soit 1 comprimé par jour.

Chez l'immuno-déprimé:

· Traitement d'attaque :

o Le 1er jour : 100 mg, soit 2 comprimés.

o Puis les jours suivants : 1 comprimé pendant 6 semaines.

· Traitement d'entretien : 1 comprimé tous les 2 jours.

Ce médicament est contre-indiqué en cas de :

· Hypersensibilité à l'un des constituants.

· Insuffisance rénale ou hépatique sévère.

· Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une allergie au blé (autre que la maladie cœliaque).

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

Une administration de folinate de calcium doit être faite simultanément (à raison de 25 mg, 3 fois par semaine) pour prévenir un déficit en acide folinique sous l'action de la pyriméthamine à fortes doses quotidiennes.

Une numération sanguine doit être effectuée 2 fois par semaine pendant tout le traitement.

Eviter, dans la mesure du possible, l'administration simultanée de médicaments inhibant le métabolisme de l'acide folique (à l'exception de l'autre antiprotozoaire associé dans le traitement).

Au cours du traitement :

· Des cas de leucoencéphalopathie ont été signalés chez des patients traités par la pyriméthamine. Un traitement concomitant par l’acide folinique doit être mis en place dès instauration du traitement par la pyriméthamine. En cas d’apparition de symptômes évocateurs de leucoencéphalopathie, tels que des troubles du langage et/ou de la compréhension, des troubles moteurs, des troubles sensitifs, des troubles psychiques (à caractère de confusion mentale, d'une détérioration intellectuelle, des modifications de la personnalité, …). Le traitement doit être arrêté et le patient doit consulter immédiatement son médecin.

· Des troubles digestifs tels qu’une perte d’appétit, des nausées, des vomissements ou des douleurs abdominales, peuvent être des signes inauguraux d’un surdosage. En cas de suspicion de surdosage, il convient de vérifier la posologie et surveiller le patient (voir rubrique 4.9). Dans tous les cas, la posologie ne doit pas dépasser 100 mg par jour, soit deux comprimés par jour.

En raison du risque potentiel de génotoxicité de la pyriméthamine (voir rubrique 5.3), chez les hommes et les femmes en âge de procréer, une contraception efficace est recommandée pendant le traitement et après l’arrêt de celui-ci (voir rubrique 4.6).

Ce médicament contient une très faible teneur en gluten (provenant de l’amidon de blé) et est donc peu susceptible d’entraîner des problèmes en cas de maladie cœliaque.

Un comprimé ne contient pas plus de 8,35 microgrammes de gluten.

Ce médicament ne doit pas être administré en cas d’allergie au blé (différente de la maladie cœliaque).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Didanosine

Diminution de l'absorption digestive de la pyriméthamine en raison de l'augmentation du pH gastrique (présence d'un anti-acide dans le comprimé de DDI).

Prendre la pyriméthamine à distance de la didanosine (plus de 2 heures, si possible).

+ Triméthoprime (seul ou associé)

Anémie mégaloblastique, plus particulièrement à fortes doses des deux substances (déficit en acide folique par l'association de deux 2-4 diaminopyrimidines).

Contrôles réguliers de l'hémogramme et association d'un traitement par l'acide folinique (injections IM régulières).

+ Zidovudine

Augmentation de la toxicité hématologique par inhibition additive de la dihydrofolate réductase.

Contrôle plus fréquent de l'hémogramme.

+ Metformine

Augmentation des concentrations plasmatiques de la metformine en raison de l’inhibition des transporteurs rénaux (OCT2 et MATE) par la pyriméthamine. Les conséquences cliniques ne sont pas identifiées à ce jour. Une surveillance de la glycémie est conseillée en cas de changement de traitement chez un patient diabétique.

En raison du risque potentiel de génotoxicité de la pyriméthamine (voir rubrique 5.3 « Données de sécurité préclinique »), il est recommandé d’utiliser une contraception efficace, pendant le traitement ainsi que suivant la fin de celui-ci :

• Pendant 7 mois suivant la fin de celui-ci chez les femmes en âge de procréer.

• Pendant 4 mois chez les hommes en âge de procréer

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène de la pyriméthamine et un risque potentiel de génotoxicité (voir rubrique 5.3).Il existe des données limitées sur l’utilisation de pyriméthamine pendant la grossesse ne permettant pas de conclure sur un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique.

Compte-tenu du risque potentiel génotoxique et tératogène issu des données animales et de l’activité inhibitrice du métabolisme de l’acide folinique, MALOCIDE ne doit pas être utilisé pendant le 1^er trimestre de la grossesse, sauf si les bénéfices sont supérieurs aux risques. En effet, les risques potentiels associés à l’utilisation de MALOCIDE au premier trimestre doivent être évalués au regard du risque de fausse couche et de malformation fœtale dues à l’infection par Toxoplasma gondii.

En revanche, au 2^ème et 3^ème trimestres, le traitement ne doit jamais être différé dans la mesure où il existe un risque de transmission transplacentaire de Toxoplasma gondii au fœtus, sous réserve que les bénéfices du traitement soient supérieurs aux risques.

En cas d’utilisation du Malocide pendant la grossesse, considérant les risques potentiels décrits, une surveillance prénatale est conseillée.

Compte tenu de son activité anti-folinique, les femmes enceintes recevant du MALOCIDE, doivent recevoir simultanément un supplément d’acide folinique (voir rubrique 4.4).

La pyriméthamine passe dans le lait maternel. En raison de son risque potentiel génotoxique, l’allaitement est contre-indiqué pendant la durée du traitement et jusqu’à 25 jours suivant l’arrêt de celui-ci.

Dans la littérature, des études chez l’animal ont rapporté un effet de la pyriméthamine sur la fertilité masculine (voir rubrique 5.3). Cependant, les données sont insuffisantes pour déterminer le risque de la pyriméthamine sur la fertilité chez l’Homme.

Sans objet.

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques et de la surveillance post-commercialisation sont repris ci-dessous, par classes de systèmes d’organes et dans l’ordre décroissant des fréquences d’apparition (très fréquent : ≥ 1/10 ; fréquent : ≥ 1/100, < 1/10 ; peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100 ; rare : ≥ 1/10 000, < 1/1 000 ; très rare : < 1/10 000 ; fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

Des crises convulsives et des troubles de la conscience ont été observés rapidement (de 30 minutes à quelques heures) après un surdosage aigu ou subaigu en pyriméthamine, parfois suivis d’une dépression respiratoire et d’un collapsus cardiovasculaire. Une évolution fatale peut survenir. D’autres symptômes tels que des troubles digestifs (vomissements, anorexie, douleurs abdominales), parfois inauguraux, ainsi qu’une ataxie, des tremblements, une hyperthermie, une tachycardie et une tachypnée ont été décrits. Des effets indésirables hématologiques tels que neutropénie, thrombopénie pouvant induire des saignements digestifs, anémie mégaloblastique, pancytopénie peuvent être observés, principalement suite à un surdosage chronique. Une surveillance hématologique est nécessaire pendant plusieurs semaines après un surdosage au vu de la longue demi-vie d’élimination de la molécule.

Le traitement du surdosage repose, en plus d’un traitement symptomatique approprié, sur l’administration :

· de charbon activé dans l’heure qui suit l’ingestion et en l’absence de convulsions ou autres contre-indications.

· d’acide folinique (et non acide folique), antidote de la pyriméthamine. Il doit être administré dans l’idéal dans les 2 premières heures suivant l’ingestion et la voie IV est à préférer en cas d’administration concomitante de charbon activé.

Classe pharmacothérapeutique : ANTIPROTOZOAIRE (P : Parasitologie) – code ATC : P01BD01

La pyriméthamine inhibe le métabolisme de l'acide folique ce qui détruit les tachyzoïtes.

Après administration orale, la demi-vie plasmatique est d'environ 4 jours. Le médicament est métabolisé en partie dans le foie et finalement excrété dans les urines.

Les données de la littérature ont montré, que la pyriméthamine n’était pas mutagène dans un test de mutation réverse sur bactéries.

Par ailleurs, les données de la littérature ont montré que la pyriméthamine possède un potentiel clastogène dans des essais in vitro et vivo d'aberration chromosomique ainsi que dans les tests du micronoyau chez les rongeurs.

Une étude conduite sur des souris (recevant soit 500 soit 1000 ppm de pyriméthamine dans leur alimentation pendant 5 jours par semaine, pendant 78 semaines) n'a mis en évidence aucun signe de carcinogénicité chez les femelles. La survie des souris mâles n'a pas permis d'évaluer la carcinogénicité sur ce sexe. Une étude comparable conduite sur des rats ayant reçu 200 ou 400 ppm de pyriméthamine n'a montré aucun signe de carcinogénicité.

Dans une autre étude, la pyriméthamine a produit une augmentation significative du nombre de tumeurs pulmonaires chez les souris lorsqu’elle est administrée par voie intrapéritonéale à des doses de 25 mg/kg, très supérieures à celles administrées chez l’Homme.

Une étude issue de la littérature a montré une diminution dose-dépendante et réversible de la fertilité mâle et de la spermatogénèse chez la souris.

Des effets sur la spermatogénèse étaient également rapportés chez le rat à la dose de 50 mg/kg/jour (9.7 fois la dose recommandée chez l’humain).

Des études issues de la littérature rapportent que la pyriméthamine induisait une létalité embryo-fœtale et différentes malformations fœtales (notamment fente palatine et autres défauts crâniofaciaux, exencéphalie, défauts des membres) chez le rat et le mini-porc. Ces effets survenaient à des doses inférieures (rat) et 2 à 4 fois supérieures (mini-porc) à la dose recommandée chez l’humain. Les doses sans effets adverses ne sont pas connues chez ces deux espèces.

Amidon de blé, silice colloïdale hydratée, stéarate de magnésium.

Sans objet.

3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

20 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium).

Pas d’exigences particulières.

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

· 34009 306 457 8 9 : 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium).

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Sans objet.

Sans objet.

Liste I.