DOBUTAMINE HIKMA 12,5 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

Chaque mL contient 12,5 mg de dobutamine (correspondant à 14,01 mg de chlorhydrate de dobutamine).

Chaque flacon de 20 mL contient 250 mg de dobutamine (correspondant à 280,2 mg de chlorhydrate de dobutamine).

Excipient(s) à effet notoire :

Métabisulfite de sodium (E223) - 0,24 mg/mL

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide, incolore à paille pâle.

Le pH varie entre 2,5 et 5,5

DOBUTAMINE HIKMA est indiqué chez l’adulte nécessitant un soutien inotrope dans le traitement de l’insuffisance cardiaque à bas débit liée à un infarctus du myocarde, une chirurgie à cœur ouvert, une cardiomyopathie, un choc septique et un choc cardiogénique.

DOBUTAMINE HIKMA peut aussi être utilisé pour les tests de stress cardiaque comme alternative à l'exercice chez les patients pour lesquels l'exercice de routine ne peut pas être effectué de manière satisfaisante.

Population pédiatrique

La dobutamine est indiquée dans toutes les classes d’âge pédiatriques (du nouveau-né à 18 ans) pour son effet inotrope positif dans les états d’hypoperfusion par bas débit cardiaque, secondaires à une insuffisance cardiaque décompensée, une chirurgie cardiaque, une cardiomyopathie ou un choc cardiogénique ou septique.

Adultes

Soutien inotrope du myocarde :

La dose habituelle est de 2,5 à 10 microgrammes/kg/minute, devant être ajustée selon la fréquence cardiaque du patient, sa pression artérielle, son débit cardiaque et son débit urinaire. La perfusion doit débuter à 2,5 microgrammes/kg/min et la dose peut être augmentée par intervalles de 10 à 30 min jusqu’à la réponse hémodynamique désirée ou jusqu’à l’apparition d’effets secondaires, comme une tachycardie excessive, une arythmie, des céphalées ou des tremblements limitant une nouvelle augmentation du dosage. Le dosage doit être ajusté individuellement selon la fréquence et le rythme cardiaque, la pression artérielle et le débit urinaire. Une dose de 0,5 microgramme/kg/minute seulement peut parfois induire une réponse. Une augmentation de la dose jusqu’à 40 microgrammes/kg/minute peut être requise.

Au cours d’une perfusion continue prolongée (48-72 heures), une diminution de la réponse hémodynamique peut avoir lieu, ce qui rend l’augmentation de la dose nécessaire.

Tests de stress cardiaque :

L’utilisation de la dobutamine dans les tests de stress cardiaque doit uniquement être entreprise dans des unités qui ont déjà réalisé des épreuves de stress à l’effort. Tous les soins et les précautions nécessaires pour la réalisation de ces tests sont requis, incluant la disponibilité d’un défibrillateur ainsi que la présence de personnel qualifié en réanimation.

La posologie recommandée est une augmentation progressive des débits de perfusion de 5 microgrammes/kg/minute à 10, 20, 30 et un maximum de 40 microgrammes/kg/minute, chaque dose étant perfusée pendant 3 minutes. De plus, de l'atropine peut être ajoutée pendant une perfusion lorsque la dose maximale est atteinte. Une surveillance continue de l'électrocardiogramme (ECG) est nécessaire et la perfusion peut être interrompue en cas de sous-décalage du segment ST de > 0,2 mV (2 mm) mesuré 80 ms après le point J, de sus-décalage du segment ST de > 0,1 mV (1 mm) chez les patients sans antécédents d'infarctus du myocarde, ou d'arythmie cardiaque significative.

La perfusion de dobutamine doit être interrompue si la fréquence cardiaque atteint 85 % du maximum prédit selon l'âge, si la pression artérielle systolique dépasse 220 mmHg ou s’il y a une diminution symptomatique de la pression artérielle systolique > 40 mmHg par rapport à la valeur de départ, s’il y a de nouvelles anomalies du mouvement de la paroi cardiaque, une douleur sévère à la poitrine ou si tout effet indésirable non tolérable se produit.

Personnes âgées :

Aucune variation de dose n’est suggérée. Une surveillance rapprochée est requise pour la pression artérielle, le débit urinaire ainsi que la perfusion des tissus périphériques.

Test de stress cardiaque :

Lorsque la dobutamine est utilisée comme alternative à l’exercice pour un test de stress cardiaque, la dose recommandée est une dose initiale de 5 microgrammes/kg/minute qui doit être augmentée de manière progressive de 5 microgrammes/kg/minute toutes les 8 minutes jusqu’à une dose maximale de 20 microgrammes/kg/minute. Une surveillance continue de l'ECG est essentielle et la perfusion est interrompue en cas de sous-décalage du segment ST > 3 mm ou de toute arythmie ventriculaire. La perfusion doit également être interrompue si la fréquence cardiaque atteint le maximum prédit selon l'âge/le sexe, si la pression artérielle systolique dépasse 220 mmHg ou si des effets indésirables surviennent.

Population pédiatrique :

Dans toutes les classes d’âge pédiatriques (du nouveau-né à 18 ans), une dose initiale de 5 microgrammes/kg/minute, à ajuster entre 2 et 20 microgrammes/kg/minute selon la réponse clinique, est recommandée. Une dose de 0,5 à 1,0 microgramme/kg/minute seulement peut parfois induire une réponse.

Il semblerait que la dose minimum efficace soit plus élevée chez les enfants que chez les adultes. La prudence est recommandée en cas d’administration de fortes doses car la dose maximale tolérée serait moindre chez les enfants que chez les adultes. La plupart des effets indésirables (la tachycardie en particulier) sont observés lorsque la posologie est supérieure ou égale à 7,5 microgrammes/kg/minute. Cependant, ces effets indésirables sont rapidement réversibles lors d’une diminution du débit de perfusion de dobutamine ou de son arrêt.

Une grande variabilité a été observée chez les patients pédiatriques en termes de concentration plasmatique nécessaire pour induire une réponse hémodynamique (valeur seuil) et de taux de réponse hémodynamique à des concentrations plasmatiques croissantes. La dose requise chez l’enfant ne peut donc pas être déterminée à priori. Celle-ci doit être ajustée progressivement étant donné la « marge thérapeutique » supposée plus étroite chez les enfants.

DOBUTAMINE HIKMA doit être dilué avant utilisation et administré par perfusion IV uniquement.

La concentration de dobutamine administrée dépend de la posologie et des besoins en liquide du patient. Les concentrations finales généralement utilisées sont 250 microgrammes/mL, 500 microgrammes/mL ou 1 000 microgrammes/mL. Pour les précautions particulières de conservation de la perfusion diluée préparée, voir la rubrique 6.4. Des concentrations élevées de dobutamine ne doivent être administrées qu'avec une pompe à perfusion ou un autre appareil approprié pour garantir un dosage précis. En raison de sa demi-vie courte, la dobutamine doit être administrée en perfusion intraveineuse continue. La dobutamine doit être administrée en intraveineux à l’aide d’une aiguille intraveineuse ou d’un cathéter. Les solutions stériles pour perfusion IV suivantes peuvent être utilisées pour la dilution de la dobutamine avant utilisation : solution injectable de glucose à 5 %, solution injectable de glucose à 5 % et de chlorure de sodium à 0,45 %, solution injectable de glucose à 5 % et de chlorure de sodium à 0,9 %, solution injectable de glucose à 10 %, solution injectable multi-électrolytes avec glucose à 5 %, solution injectable de lactate de Ringer, glucose à 5 % dans une solution injectable de lactate de Ringer, mannitol à 20 % dans de l’eau pour préparations injectables, solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % et solution injectable de lactate de sodium.

Dosage pour les systèmes d’administration pour perfusion :

Un flacon de DOBUTAMINE HIKMA 12,5 mg/mL (250 mg/20 mL) diluée dans un volume de solution de 500 mL (concentration finale de 0,5 mg/mL) avec un des diluants approuvés (voir rubrique 6.6).

* Pour une double concentration, c'est-à-dire 500 mg de DOBUTAMINE HIKMA ajoutés à 500 mL, ou 250 mg ajoutés à 250 mL de solution, les débits de perfusion doivent être divisés par deux.

La dose à administrer peut être calculée en prenant en compte le tableau ci-dessous.

La vitesse de perfusion en mL/min peut être obtenue en multipliant la vitesse de perfusion de chaque concentration (mL/kg/min) par le poids du patient (kg).

Dosage pour les pousse-seringues :

Un flacon de DOBUTAMINE HIKMA 12,5 mg/mL (250 mg/20 mL) dilué dans un volume de solution de 50 mL (concentration finale de 5 mg/mL) avec un des diluants approuvés (voir rubrique 6.6).

Population pédiatrique

Pour une perfusion intraveineuse continue avec une pompe à perfusion, diluer à une concentration de 0,5 à 1 mg/mL (maximum 5 mg/mL en cas de restriction liquidienne) avec du glucose à 5 % ou du chlorure de sodium à 0,9 %. Perfuser des solutions de concentration plus élevée par un cathéter veineux central uniquement. La perfusion intraveineuse de dobutamine est incompatible avec le bicarbonate et d'autres solutions alcalines fortes.

Soins intensifs du nouveau-né

Diluer 30 mg/kg de poids corporel pour obtenir un volume final de 50 mL de liquide pour perfusion. Une vitesse de perfusion intraveineuse de 0,5 mL/heure fournit une dose de 5 microgrammes/kg/minutes.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

DOBUTAMINE HIKMA est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· Hypersensibilité à la substance active, à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou au métabisulfite de sodium ou à d’autres sulfates.

· Obstruction mécanique connue au remplissage ventriculaire et/ou à l’éjection ventriculaire, par exemple en cas de tamponnade cardiaque, de sténose valvulaire aortique sévère, de péricardite constrictive, de cardiomyopathie obstructive hypertrophique ou de sténose sous-aortique hypertrophique idiopathique.

· États hypovolémiques, sauf en cas de correction par une expansion du volume sanguin.

· Arythmie ventriculaire sévère non traitée.

· En complément à une épreuve d’effort : infarctus du myocarde récent (dans les 30 derniers jours), dissection aortique, anévrisme aortique, angor instable, hypertension non traitée, arythmie non traitée (y compris une fibrillation auriculaire non traitée), arythmie ventriculaire sévère connue, dérèglements des électrolytes et anémie sévère.

· Phéochromocytome.

En cas d'augmentation indésirable de la fréquence cardiaque ou de la pression artérielle systolique, ou en cas de survenue d’une arythmie, il faut réduire la dose de dobutamine ou interrompre temporairement son administration.

La dobutamine peut accélérer ou aggraver l'activité ectopique ventriculaire et, dans de rares cas, provoquer une tachycardie ou une fibrillation ventriculaire. La dobutamine augmente la conduction auriculo-ventriculaire, et les patients présentant un flutter ou une fibrillation auriculaire développent fréquemment une réponse ventriculaire rapide.

La dobutamine peut potentiellement induire une accélération significative de la fréquence cardiaque ou une augmentation excessive de la pression artérielle, ce qui peut accélérer la survenue d’une ischémie myocardique et provoquer une douleur thoracique et un sus-décalage du segment ST. Par conséquent, il faut être attentif à tout signe de survenue d’un infarctus du myocarde consécutif à ces effets.

La dobutamine n'améliore pas l'hémodynamique chez la plupart des patients présentant une obstruction mécanique affectant le remplissage et/ou l’éjection ventriculaire (voir rubrique 4.3).

Une réponse inotrope insuffisante peut être observée chez les patients présentant une fonction ventriculaire nettement réduite, par exemple en cas de tamponnade cardiaque, de sténose valvulaire aortique et de sténose sous-aortique hypertrophique idiopathique (voir rubrique 4.3).

Via une inhibition compétitive des récepteurs, l'effet catécholaminergique de la dobutamine peut être réduit par l'administration simultanée d'un bêta-bloquant. Par ailleurs, les effets alpha-adrénergiques qui dominent à ce moment peuvent entraîner une vasoconstriction périphérique, induisant une élévation de la pression artérielle.

Avant d’administrer la dobutamine, l’hypovolémie doit être corrigée par un succédané du plasma approprié (solution de remplissage vasculaire, voir rubrique 4.3) afin d’augmenter le volume plasmatique.

Comme d’autres médicaments dotés d’une activité de type bêta-2-agoniste, la dobutamine peut aussi légèrement réduire les concentrations sériques de potassium et, relativement peu fréquemment, entraîner une hypokaliémie. Il est donc recommandé de surveiller les taux sériques de potassium pendant le traitement par la dobutamine.

Le rythme et la fréquence cardiaque, la pression artérielle et la vitesse de perfusion doivent être surveillés attentivement durant le traitement par la dobutamine. Lors de l’instauration d’un traitement par dobutamine, une surveillance électrocardiographique est recommandée jusqu’à l’obtention d’une réponse stable.

La dobutamine sera utilisée avec une prudence particulière en cas d’hypotension sévère s’accompagnant d’un choc cardiogénique (pression artérielle inférieure à 70 mmHg). En cas de chute rapide de la pression artérielle, une réduction de la dose ou l'arrêt de la perfusion permettront de revenir aux valeurs de pression artérielle de base. Dans un seul cas, un patient a nécessité une intervention et la correction n’a pas été obtenue immédiatement .

Si la pression artérielle reste basse ou si elle décroît progressivement pendant l'administration de la dobutamine malgré une pression ventriculaire et un débit cardiaque normaux, on peut recommander l’utilisation d’un vasoconstricteur périphérique, tel que la noradrénaline ou la dopamine.

DOBUTAMINE HIKMA solution à diluer pour perfusion contient du métabisulfite de sodium. Cette substance peut, dans de rares cas, provoquer des réactions d’hypersensibilité sévères et des bronchospasmes, notamment une anaphylaxie et des crises d’asthme, pouvant menacer le pronostic vital ou de nature moins sévère, surtout chez les patients hypersensibles.

La prévalence de l’hypersensibilité aux sulfites dans la population générale est inconnue mais probablement faible. Cependant, cette forme d’hypersensibilité semble être plus fréquente chez les patients asthmatiques (voir rubrique 4.3).

La dobutamine ne peut s’utiliser que sous la surveillance directe de spécialistes ayant à leur disposition des appareils destinés au monitoring intensif des paramètres cardiovasculaires et rénaux, en particulier le volume sanguin, la contractilité myocardique, l'électrocardiographie, la production d’urine, la pression artérielle et le pouls, et si possible le débit cardiaque et la pression capillaire pulmonaire (PCP).

Après l'arrêt d'un traitement prolongé (plus de 7 jours) par la dobutamine, une réduction du débit cardiaque et une augmentation de la PCP ont été observées.

Une augmentation de la pression artérielle peut survenir chez les patients présentant une hypertonie préexistante.

Étant donné que l’on ignore l’effet de la dobutamine chez les patients présentant une altération de la fonction rénale et hépatique, une observation étroite du patient est recommandée.

Une perfusion intraveineuse continue de dobutamine n’est que relativement efficace et peut même être nocive chez les patients présentant une insuffisance cardiaque avancée, tant sur le plan de la qualité de vie que des chances de survie.

La dobutamine peut modifier les taux plasmatiques d'insuline et de glucose. Chez les patients diabétiques, la glycémie devra donc être contrôlée et la dose d'insuline ajustée si nécessaire.

L'utilisation de la dobutamine comme alternative aux épreuves d’effort n'est pas recommandée chez les patients présentant un angor instable, un bloc de branche ou une pathologie cardiaque les rendant inaptes aux épreuves d’effort.

À l’instar d’autres catécholamines, la dobutamine peut induire l’apparition d'un angor chez les patients souffrant de cardiopathies ischémiques. Les patients présentant des anomalies cardiaques ischémiques feront donc l’objet d’une attention particulière s’ils sont traités par dobutamine.

Une prudence particulière est de rigueur lorsque la dobutamine est administrée à des patients traités par inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) et à des patients présentant un phéochromocytome ou une hyperthyroïdie. Chez ces patients, les taux élevés de catécholamines ou la présence d’une hypersensibilité peuvent induire une augmentation significative de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque ainsi qu’un risque accru d’arythmies.

La rupture myocardique est une complication potentielle de l'infarctus du myocarde. Le risque de rupture myocardique (septum et paroi libre) peut être influencé par de nombreux facteurs, y compris l’infarctus antérieur et le moment de sa survenue. De très rares cas de rupture myocardique aiguë à issue fatale ont été rapportés durant des tests de stress sous dobutamine. Ces derniers avaient été pratiqués avant la sortie de l’hôpital de patients ayant subi un infarctus récent du myocarde (au cours des 4 à 12 jours écoulés). Dans les cas rapportés de rupture de paroi libre, l'échocardiographie a montré une paroi inférieure dyskinétique amincie. Les tests de stress sous dobutamine exposent les patients à un risque de rupture myocardique, risque qui doit être discuté en détail avec le patient avant de procéder à l’examen.

Compte tenu des complications potentiellement fatales, l'utilisation de ce type d’examen dans le contexte de l'ischémie et du diagnostic sera réservée aux spécialistes disposant d’une expérience suffisante de l’échocardiographie de stress.

L'échocardiographie de stress sous dobutamine dans le contexte de l’ischémie et du diagnostic doit être interrompue si l'un des critères diagnostiques suivants est observé :

· fréquence cardiaque maximale [(220-âge en années) x 0,85] ;

· diminution de la pression artérielle systolique > 20 mmHg ;

· augmentation de la pression artérielle à > 220/120 mmHg ;

· symptômes progressifs (angine de poitrine, dyspnée, étourdissements, ataxie) ;

· arythmie progressive (par exemple couplage, fibrillation ventriculaire) ;

· perturbations progressives de la conduction ;

· troubles de la motilité de la paroi cardiaque d’apparition récente dans > 1 segment de la paroi (modèle à 16 segments) ;

· augmentation du volume télésystolique ;

· développement d'une anomalie de la repolarisation (due à une ischémie se manifestant par un sous-décalage horizontal ou descendant du segment ST > 0,2 mV sur un intervalle de 80 (60) ms après le point J par rapport à la valeur de référence, ou un sus-décalage progressif ou monophasique du segment ST > 0,1 mV chez les patients sans antécédent d’infarctus du myocarde) ;

· dose maximale atteinte.

La cardiomyopathie provoquée par le stress (syndrome du tako-tsubo) est une complication grave susceptible de survenir suite à l’utilisation de dobutamine pendant une échocardiographie de stress (voir rubrique 4.8). L'administration de dobutamine dans le cadre d'une échocardiographie de stress doit uniquement être réalisée par un médecin ayant de l'expérience dans cette procédure. Le médecin doit faire preuve de vigilance pendant le test et la période de récupération, et doit être prêt à mettre en œuvre une intervention thérapeutique appropriée pendant le test. En cas de cardiomyopathie provoquée par le stress (syndrome du tako-tsubo), la prise de dobutamine doit être arrêtée immédiatement.

En cas de complications sévères (voir rubrique 4.8), l'échocardiographie de stress sous dobutamine doit être immédiatement arrêtée.

Après l'arrêt de la perfusion, les patients doivent être surveillés jusqu'à ce que leur état soit stable.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

La dobutamine a été administrée à des enfants présentant un état de bas débit cardiaque associé à une hypoperfusion résultant d'une insuffisance cardiaque décompensée, après une chirurgie cardiaque et dans le cas d'un choc cardiogénique ou septique.

Certains des effets hémodynamiques du chlorhydrate de dobutamine peuvent se révéler différents d’un point de vue quantitatif ou qualitatif chez l’enfant par rapport à l’adulte.

Les augmentations de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle semblent plus fréquentes et plus intenses chez les enfants. La pression capillaire pulmonaire peut ne pas diminuer chez les enfants comme c’est le cas chez les adultes. Il se peut, au contraire, qu'elle augmente, notamment chez les enfants de moins d’un an. Le système cardiovasculaire des nouveau-nés a été décrit comme moins sensible à la dobutamine et l’effet hypotenseur semble être plus souvent observé chez les patients adultes que chez les jeunes enfants.

Pour ces raisons, l'administration de dobutamine chez l'enfant doit être étroitement surveillée, en tenant compte de ces données pharmacodynamiques spécifiques à la population pédiatrique.

Chez l’animal, les effets cardiaques de la dobutamine sont contrés par les bêta-bloquants tels que le propranolol et le métoprolol, ce qui se traduit par une prédominance des substances alpha-bloquantes et par une augmentation de la résistance périphérique.

À l’inverse, l’effet alpha-bloquant entraîne l'apparition d'effets bêta-1- et bêta-2-adrénergiques, induisant une tachycardie et une vasodilatation.

L'ajout de dipyridamole à la dobutamine lors de l'échocardiographie peut induire une hypotension potentiellement dangereuse. Cette association ne doit pas être utilisée chez des patients suspectés de présenter des anomalies cardiaques coronaires.

En cas de traitement anti-angoreux, à savoir par des médicaments qui ralentissent la fréquence cardiaque tels que les bêta-bloquants, la réaction ischémique au stress sera moins marquée, voire totalement absente. C’est pourquoi un traitement anti-angoreux doit être arrêté 12 heures avant l'échocardiographie de stress sous dobutamine.

Lorsque de l’atropine est administrée avec une dose maximale de dobutamine, on observe ce qui suit : suite à la prolongation de l’échocardiographie de stress, à la dose totale plus élevée de dobutamine et à l’administration concomitante d’atropine, il existe un risque accru d’effets indésirables.

Des arythmies ventriculaires ont été signalées chez des animaux ayant reçu les doses habituelles de dobutamine dans le cadre d’une anesthésie à base de cyclopropane ou d’halothane. La prudence est donc de rigueur en cas d’administration de dobutamine à des patients recevant ces anesthésiques.

L'utilisation simultanée de dobutamine et d'IMAO peut entraîner une augmentation marquée de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque, ainsi qu’une incidence accrue des arythmies. Cette association peut également donner lieu à des situations potentiellement fatales, telles qu'une crise hypertensive, un collapsus circulatoire, une hémorragie intracrânienne et une arythmie.

L’utilisation d’une prémédication ou l’administration concomitante de bêta-bloquants peut induire une diminution des effets inotropes et chronotropes suite à la liaison compétitive aux récepteurs bêta-adrénergiques, et entraîner la domination des effets alpha-adrénergiques, se traduisant par une vasodilatation périphérique.

Associés à la dobutamine, les vasodilatateurs périphériques (nitrates, nitroprussiate de sodium) peuvent, plus que tout autre médicament, induire une augmentation du débit cardiaque et une baisse de la résistance périphérique systémique et de la pression de remplissage ventriculaire.

Dans une étude clinique, la coadministration de théophylline a provoqué une augmentation de la fréquence cardiaque.

La coadministration de dobutamine et de dopamine entraîne une augmentation marquée de la pression artérielle systémique et empêche l'augmentation de la pression de remplissage ventriculaire, telle que mise en évidence lors de l’administration de dopamine seule.

L’administration concomitante de dobutamine et de vasoconstricteurs périphériques, tels que la noradrénaline, augmente plus fortement la pression artérielle systémique que chacun de ces médicaments utilisés en monothérapie.

L'administration concomitante de dobutamine et d'IEC (comme le captopril) peut induire une augmentation du débit cardiaque associée à une augmentation de la consommation d'oxygène par le myocarde. Des douleurs thoraciques et des arythmies ont été rapportées avec cette association.

Les effets de la dobutamine peuvent être potentialisés par l'utilisation simultanée d’entacapone. Les antipsychotiques contrecarrent potentiellement les effets hypertenseurs de la dobutamine.

La coadministration de dobutamine et de doxapram entraîne un risque accru d’hypertension.

La coadministration de dobutamine et d’ergotamine et de méthysergide est également associée à un risque accru d’ergotisme.

L'utilisation concomitante de dobutamine et d'ocytocine peut induire une hypertension (résultant de l'augmentation des effets vasopresseurs).

L'ajout de sulfate d'atropine renforce l’augmentation de la fréquence cardiaque induite par la dobutamine et peut contrecarrer la baisse de la fréquence cardiaque, comme l’ont montré les échocardiographies de stress sous dobutamine.

Il n'existe pas de données univoques concernant la sécurité de la dobutamine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la naissance ou le développement postnatal, mais on ignore si la dobutamine traverse la barrière placentaire. Le risque potentiel pour l'Homme n’est pas connu. La dobutamine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, à moins que les bénéfices potentiels pour la mère ne l'emportent sur les risques éventuels pour l’enfant à naître.

On ne sait pas si la dobutamine est excrétée dans le lait maternel chez l’animal ou chez l’Homme. Une décision doit être prise soit d’interrompre l'allaitement, soit d'interrompre le traitement par la dobutamine en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement par la dobutamine pour la femme.

Non pertinent étant donné les indications thérapeutiques et la brève demi-vie de la dobutamine. Il n'existe aucune donnée mettant en évidence un quelconque effet de la dobutamine sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

La terminologie suivante est utilisée pour classifier les effets indésirables :

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée : thrombopénie.

Affections du système immunitaire

Fréquent : des réactions d’hypersensibilité incluant rash, fièvre, éosinophilie, bronchospasme et myocardite à éosinophiles ont été rapportées.

Peu fréquent : le métabisulfite de sodium peut provoquer des réactions allergiques, notamment une anaphylaxie et des crises d’asthme, menaçant le pronostic vital ou de nature moins sévère (voir rubrique 4.4).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare : comme avec d’autres catécholamines, une diminution des taux sériques de potassium peut survenir. La surveillance des taux sériques de potassium doit être envisagée.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées.

Très rare : une myoclonie a été signalée chez des patients atteints d’insuffisance rénale sévère traités par dobutamine.

Affections cardiaques

Très fréquent : accélération de la fréquence cardiaque, palpitations, douleur intense dans la poitrine, fréquence cardiaque irrégulière, arythmies, tachycardie ventriculaire, spasme artériel coronaire, sus-décalage du segment ST à l’ECG.

Peu fréquent : fibrillation auriculaire, fibrillation ventriculaire, obstruction à l’éjection ventriculaire gauche.

Très rare : ischémie myocardique, infarctus du myocarde, myocardite à éosinophiles, rupture myocardique fatale lors de tests de stress sous dobutamine (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : cardiomyopathie provoquée par le stress (syndrome du tako-tsubo) (voir rubrique 4.4).

Affections vasculaires

Fréquent : hypertension. Une augmentation marquée de la pression artérielle systolique indique un surdosage (voir rubrique 4.5).

Peu fréquent : hypotension (voir rubriques 4.4 et 4.5). Légère vasoconstriction, en particulier chez les patients précédemment traités par bêta-bloquants.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : essoufflement, bronchospasme, asthme (voir Affections du système immunitaire).

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausées.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée : augmentation de l’impériosité mictionnelle.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : douleur thoracique non spécifique.

Rare : des cas de phlébite ont été signalés occasionnellement et des inflammations locales ont été rapportées après une infiltration accidentelle.

Très rare : nécrose cutanée.

Les effets indésirables consistent en une élévation de la pression artérielle systolique, une hypertension ou hypotension systémique, une tachycardie, des céphalées, et une élévation de la pression capillaire pulmonaire entraînant une congestion et un œdème pulmonaire et des plaintes symptomatiques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

De rares cas de surdosage ont été rapportés.

Les symptômes de toxicité incluent : anorexie, nausées, vomissements, tremblements, anxiété, palpitations, céphalées, dyspnée, fatigue, douleur angineuse et douleur thoracique non spécifique. Les effets inotropes et chronotropes positifs de la dobutamine peuvent provoquer une hypertension, une tachyarythmie, une ischémie myocardique et une fibrillation ventriculaire. La vasodilatation périphérique peut induire une hypotension. La durée d’action de la dobutamine est généralement relativement courte (demi-vie ; environ 2 minutes).

En raison de la courte demi-vie de la dobutamine, une diminution de la vitesse de perfusion ou un arrêt temporaire de la perfusion est généralement nécessaire, jusqu’à ce que le patient soit de nouveau stable.

Le patient doit être étroitement surveillé et des mesures de réanimation doivent être entreprises immédiatement si nécessaire.

L’utilité de la diurèse forcée, de la dialyse péritonéale, de l'hémodialyse ou de l'hémoperfusion au charbon actif n'a pas été prouvée dans le traitement du surdosage de dobutamine.

En cas d’administration orale, la quantité absorbée par voie orale ou par le tractus gastro-intestinal est impossible à prévoir.

Classe pharmacothérapeutique : Sympathomimétique, code ATC : C01CA07.

La dobutamine est un agoniste bêta-adrénergique sélectif dont le mécanisme d’action est complexe.

On pense que les effets ß-adrénergiques résultent de la stimulation de l'activité adényl cyclase. Aux doses thérapeutiques, la dobutamine a également de légers effets agonistes sur les récepteurs adrénergiques β2 et α1, qui sont relativement équilibrés et entraînent un effet direct net minimal sur le système vasculaire systémique. La dobutamine ne provoque pas de libération de noradrénaline endogène. L’effet principal des doses thérapeutiques de dobutamine est la stimulation cardiaque.

Alors que l'effet inotrope positif du médicament sur le myocarde semble être principalement médié par la stimulation β1-adrénergique, des preuves expérimentales suggèrent que la stimulation α1-adrénergique peut également être impliquée et que l'activité α1-adrénergique résulte principalement du (-) - stéréoisomère du médicament.

Les effets β1-adrénergiques de la dobutamine exercent un effet inotrope positif sur le myocarde et entraînent une augmentation du débit cardiaque en raison de l'augmentation de la contractilité myocardique et du volume systolique. L'augmentation de la pression de remplissage ventriculaire gauche diminue chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive. Aux doses thérapeutiques, la dobutamine provoque une diminution de la résistance périphérique ; cependant, la pression artérielle systolique et la pression différentielle peuvent rester inchangées ou être augmentées en raison de l'augmentation du débit cardiaque. Avec les doses habituelles, la fréquence cardiaque n'est généralement pas sensiblement modifiée. Le débit sanguin coronaire et la consommation myocardique d'oxygène sont généralement augmentés en raison d'une contractilité myocardique accrue.

La dobutamine facilite la conduction auriculo-ventriculaire et raccourcit ou ne provoque aucun changement important de la conduction intra-ventriculaire. La tendance de la dobutamine à induire des arythmies cardiaques peut être légèrement inférieure à celle de la dopamine et est considérablement inférieure à celle de l'isoprotérénol ou d'autres catécholamines. La résistance vasculaire pulmonaire peut diminuer si elle est initialement élevée et la pression artérielle pulmonaire moyenne peut diminuer ou rester inchangée. La dobutamine ne semble pas affecter les récepteurs dopaminergiques et ne provoque aucune vasodilatation rénale ou mésentérique ; cependant, le débit urinaire peut augmenter en raison de l'augmentation du débit cardiaque.

La dobutamine exerce également des effets inotropes positifs chez l’enfant, mais la réponse hémodynamique est quelque peu différente de celle observée chez l’adulte. Bien que le débit cardiaque augmente chez les enfants, la diminution de la résistance vasculaire systémique et de la pression de remplissage ventriculaire a tendance à être moindre que chez les adultes, alors que l’augmentation de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle a tendance à être plus importante. La pression capillaire pulmonaire peut s’élever au cours de la perfusion de dobutamine chez les enfants âgés de 12 mois ou plus jeunes.

L’augmentation du débit cardiaque semble débuter à un débit de perfusion intraveineuse de 1,0 microgramme/kg/minute, l’augmentation de la pression artérielle systolique à un débit de 2,5 microgrammes/kg/minute et les modifications de la fréquence cardiaque à un débit de 5,5 microgrammes/kg/minute.

Une augmentation du débit de perfusion de la dobutamine de 10 à 20 microgrammes/kg/minute entraîne généralement une nouvelle augmentation du débit cardiaque.

La dobutamine administrée par voie orale est rapidement métabolisée dans le tractus gastro-intestinal. Après administration IV, le début de l'action de la dobutamine se produit dans les 2 minutes. Les concentrations plasmatiques maximales du médicament et les effets maximaux se produisent dans les 10 minutes après le début d'une perfusion IV. Les effets du médicament cessent peu de temps après l'arrêt d'une perfusion.

On ignore si la dobutamine traverse le placenta ou si elle est distribuée dans le lait.

La demi-vie plasmatique de la dobutamine est d'environ 2 minutes. La dobutamine est métabolisée dans le foie et d'autres tissus par la catéchol-o-méthyltransférase en un composé inactif, la 3-O-méthydobutamine et par conjugaison avec l'acide glucuronique. Les conjugués de dobutamine et de 3-O-méthyldobutamine sont principalement excrétés dans l'urine et dans une moindre mesure dans les fèces.

En pédiatrie, il existe chez la plupart des patients une relation log-linéaire entre la concentration plasmatique de dobutamine et la réponse hémodynamique. Celle-ci est en accord avec un modèle à seuil.

La clairance de la dobutamine suit une cinétique de premier ordre pour une posologie comprise entre 0,5 et 20 microgrammes/kg/minute. En pédiatrie, la concentration plasmatique de dobutamine peut varier du simple au double d’un patient à un autre pour une même vitesse de perfusion. La concentration plasmatique de dobutamine nécessaire pour induire une réponse hémodynamique et le taux de réponse hémodynamique à des concentrations plasmatiques croissantes sont très variables. La vitesse de perfusion de la dobutamine doit donc être ajustée individuellement selon la réponse clinique.

Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme. Aucune étude sur le potentiel mutagène ou carcinogène de la dobutamine n'a été menée. Des études chez le rat et le lapin n'ont révélé aucune preuve de préjudice fœtal ou d'effet tératogène. Aucune influence sur la fertilité n'a été observée chez le rat.

Métabisulfite de sodium (E223)

Hydroxyde de sodium

Acide chlorhydrique

Eau pour préparations injectables

Ne pas ajouter de DOBUTAMINE HIKMA à une perfusion intraveineuse de bicarbonate de sodium à 5 % ou à toute autre solution fortement alcaline. En raison d'incompatibilités physiques potentielles, il est recommandé de ne pas mélanger le chlorhydrate de dobutamine avec d'autres médicaments dans la même solution.

Les injections de DOBUTAMINE HIKMA ne doivent pas être utilisées avec d'autres agents ou diluants contenant à la fois du métabisulfite de sodium et de l'éthanol.

2 ans

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C (température ambiante).

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 °C, à moins que la dilution n'ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

DOBUTAMINE HIKMA est conditionné dans des flacons de 20 mL en verre transparent avec bouchon en caoutchouc bromobutyle, scellés par une capsule amovible flip-off en aluminium.

Boites de 10 flacons.

Le contenu du flacon de 20 mL de DOBUTAMINE HIKMA doit être dilué à au moins 50 mL, avant administration dans un récipient IV avec l'une des solutions intraveineuses énumérées ci-dessous :

· Solution injectable de glucose à 5 %,

· Solution injectable de glucose à 5 % et de chlorure de sodium à 0,45 %,

· Solution injectable de glucose à 5 % et de chlorure de sodium à 0,9 %,

· Solution injectable de glucose à 10 %,

· Solution injectable multi-électrolytes avec glucose à 5 %,

· Solution injectable de lactate de Ringer,

· Glucose à 5 % dans une solution injectable de lactate de Ringer,

· Mannitol à 20 % dans de l’eau pour préparations injectables,

· Solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %,

· Solution injectable de lactate de sodium

Par exemple, une dilution à 250 mL ou 500 mL fournira les concentrations suivantes pour l’administration :

250 mL contient 1 000 microgrammes/mL de dobutamine

500 mL contient 500 microgrammes/mL de dobutamine

La solution préparée doit être utilisée dans les 24 heures.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A

ESTRADA DO RIO DA MO

N°8, 8A & 8B FERVENÇA

2705-906 TERRUGEM SNT

PORTUGAL

· 34009 550 825 8 3 : 20 mL en flacon (verre) ; boîte de 10.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Sans objet.

Sans objet.

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Usage en situation d’urgence selon l’article R 5121-96 du code de la santé publique.