CLARITHROMYCINE ARROW LAB 500 mg, comprimé pelliculé

Clarithromycine.................................................................................................................... 500 mg

Pour un comprimé pelliculé

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé jaune clair, ovale, biconvexe, gravé « D » sur une face et « 63 » sur l'autre face. La taille est de 18,45 mm x 8,1 mm.

CLARITHROMYCINE ARROW LAB est indiqué dans le traitement des infections bactériennes suivantes lorsqu’elles sont causées par des bactéries sensibles à la clarithromycine (voir rubriques 4.4 et 5.1) :

· angines bactériennes,

· pneumonies communautaires légères à modérées,

· sinusites bactériennes aiguës (diagnostiquée de façon appropriée),

· exacerbations aiguës de bronchites chroniques,

· infections de la peau et des tissus mous de sévérité légère à modérée,

· en association à un autre traitement antibactérien et un antiulcéreux pour l’éradication de Helicobacter pylori chez les patients souffrant d’ulcères associés à Helicobacter pylori (voir rubrique 4.2).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

La posologie de CLARITHROMYCINE ARROW LAB dépend du type et de la sévérité de l’infection et doit être déterminée dans tous les cas par un médecin.

CLARITHROMYCINE ARROW LAB 500 mg, comprimé pelliculé ne convient pas pour des doses inférieures à 500 mg. D'autres options pour ce dosage sont disponibles sur le marché.

Adultes et adolescents (âgés de 12 ans et plus)

· Posologie usuelle : la dose usuelle est de 250 mg deux fois par jour (matin et soir).

· Traitement à posologie élevée (infections sévères) : la dose usuelle peut être augmentée jusqu’à 500 mg deux fois par jour pour les infections sévères.

Enfants âgés de moins de 12 ans

L’utilisation de CLARITHROMYCINE ARROW LAB n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 12 ans avec un poids corporel inférieur à 30 kg. Les études cliniques chez les enfants de 6 mois à 12 ans ont été menées avec la clarithromycine sous forme de suspension pédiatrique. Par conséquent, les enfants de moins de 12 ans doivent utiliser la suspension pédiatrique de clarithromycine.

Pour les enfants dont le poids corporel est supérieur à 30 kg, la posologie adulte s’applique.

Chez l’insuffisant rénal

Chez les patients atteints d’une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 30 mL/min, la posologie de clarithromycine doit être réduite de moitié, c’est-à-dire 250 mg une fois par jour, ou 250 mg deux fois par jour en cas d’infections sévères. La durée du traitement ne doit pas dépasser 14 jours chez ces patients.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 30-60 mL/min).

Chez l’insuffisant hépatique

Des précautions doivent être prises lors de l'administration de clarithromycine chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Eradication de Helicobacter pylori en cas d’ulcère gastroduodénal

Pour l’éradication d’Helicobacter Pylori, la sélection des antibiotiques doit tenir compte de la tolérance individuelle du patient, des schémas de résistance nationaux, régionaux et locaux, ainsi que des recommandations disponibles concernant l’éradication de Helicobacter pylori.

Habituellement, la clarithromycine est administrée en association avec un autre antibiotique et un inhibiteur de la pompe à protons pendant une semaine.

Le traitement peut être répété si le patient est toujours positif à H. pylori.

La durée du traitement par CLARITHROMYCINE ARROW LAB dépend du type et de la sévérité de l’infection et doit être déterminée dans tous les cas par un médecin.

· La durée habituelle du traitement est de 7 à 14 jours.

· Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 2 jours après la disparition des symptômes.

· Dans le cas des infections à Streptococcus pyogenes (streptocoques bêta-hémolytiques du groupe A), la durée du traitement doit être d’au moins 10 jours.

· Le traitement combiné pour l’éradication de l’infection par Helicobacter pylori doit être poursuivi pendant 7 jours.

Le comprimé doit être avalé entier avec une quantité suffisante de liquide (par exemple un verre d’eau).

CLARITHROMYCINE ARROW LAB peut être pris pendant ou en dehors des repas.

La clarithromycine est contre-indiquée chez les patients avec une hypersensibilité connue à la substance active, la clarithromycine, à d’autres macrolides ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L'administration concomitante de clarithromycine avec l'une des substances actives suivantes est contre-indiquée : astémizole, cisapride, dompéridone, pimozide et terfénadine en raison du risque d’allongement de l'intervalle QT et d’arythmies cardiaques, y compris une tachycardie ventriculaire, une fibrillation ventriculaire et des torsades de pointe (voir rubrique 4.5).

L'administration concomitante avec le ticagrelor, l’ivabradine ou la ranolazine est contre-indiquée.

L'administration concomitante de clarithromycine avec l’ergotamine ou la dihydroergotamine est contre-indiquée car cela peut entraîner un ergotisme (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante de clarithromycine et de lomitapide est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante de clarithromycine et de midazolam par voie orale est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

La clarithromycine ne doit pas être administrée chez les patients présentant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT (congénital ou acquis documenté) ou d’arythmie cardiaque ventriculaire, y compris des torsades de pointe (voir rubriques 4.4 et 4.5).

La clarithromycine ne doit pas être utilisée en association avec des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines) qui sont largement métabolisés par le CYP3A4 (lovastatine ou simvastatine), en raison du risque accru de myopathie, y compris de rhabdomyolyse (voir rubriques 4.4 et 4.5).

La clarithromycine ne doit pas être administrée chez des patients présentant des déséquilibres électrolytiques (hypokaliémie ou hypomagnésémie, en raison du risque d’allongement de l’intervalle QT) (voir rubrique 4.4).

La clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère associée à une insuffisance rénale.

Comme les autres inhibiteurs puissants du cytochrome CYP3A4, la clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients prenant de la colchicine (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Le médecin ne doit pas prescrire de clarithromycine à des femmes enceintes sans évaluer soigneusement les bénéfices et les risques, en particulier au cours des trois premiers mois de grossesse (voir rubrique 4.6).

La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).

La clarithromycine est principalement excrétée par le foie. Par conséquent, il convient d’être prudent lors de l'administration de la clarithromycine aux patients présentant une insuffisance hépatique. Des précautions doivent également être prises lors de l'administration de clarithromycine à des patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère.

Une dysfonction hépatique, y compris une augmentation des enzymes hépatiques, et une hépatite hépatocellulaire et/ou cholestatique, avec ou sans jaunisse a été rapportée avec la clarithromycine. Cette dysfonction hépatique peut être sévère et est généralement réversible. Des cas d'insuffisance hépatique fatale ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Il se peut que certains des patients concernés aient eu une maladie hépatique préexistante ou aient pris d'autres médicaments hépatotoxiques. Les patients doivent être informés qu'ils doivent arrêter le traitement et contacter leur médecin en cas de survenue de signes ou de symptômes de maladie hépatique, tels qu’anorexie, ictère, urines foncées, prurit ou sensibilité abdominale.

Des cas de colites pseudomembraneuses ont été observés avec presque tous les agents antibactériens, y compris les macrolides, et la sévérité de cette affection peut aller de légère à potentiellement fatale. Une diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) est rapportée en cas d'utilisation de presque tous les agents antibactériens, y compris la clarithromycine. La sévérité de cette diarrhée peut aller d’une diarrhée légère à une colite mortelle. Un traitement antibactérien induit une perturbation de la flore normale du côlon, ce qui peut donner lieu à une prolifération de C. difficile. Un diagnostic de DACD doit être envisagé chez tous les patients développant une diarrhée après l’utilisation d’antibiotiques. Une anamnèse médicale soigneuse est nécessaire car une DACD peut survenir plus de deux mois après l’administration de médicaments antibactériens. L’arrêt du traitement par la clarithromycine doit être envisagé quelle que soit l’indication. Une analyse microbienne doit être effectuée et un traitement adapté instauré. Les médicaments inhibant le péristaltisme doivent être évités.

Des cas d’intoxication par la colchicine ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante de clarithromycine et de colchicine, notamment chez des sujets âgés, ou chez des patients insuffisants rénaux. Des décès ont été rapportés chez certains de ces patients (voir rubrique 4.5). L'administration concomitante de clarithromycine et de colchicine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de clarithromycine et de triazolobenzodiazépines, telles que que le triazolam et le midazolam par voie intraveineuse ou orale (oromucosale) (voir rubrique 4.5).

La prudence est recommandée en cas d’administration concomitante de clarithromycine avec d'autres médicaments ototoxiques, en particulier avec les aminosides. Les fonctions vestibulaire et auditive doivent être surveillées pendant et après le traitement.

Un allongement de la repolarisation cardiaque et de l’intervalle QT, entraînant un risque de développer de l’arythmie cardiaque et des torsades de pointes, ont été observés avec un traitement par macrolides, y compris la clarithromycine (voir rubrique 4.8). Par conséquent, comme les situations suivantes peuvent conduire à un risque accru d’arythmies ventriculaires (y compris de torsades de pointes), la clarithromycine doit être utilisée avec prudence chez les patients suivants :

· patients présentant une maladie coronarienne, une insuffisance cardiaque sévère, des troubles de la conduction ou une bradycardie cliniquement significative ;

· la clarithromycine ne doit pas être administrée aux patients présentant une hypokaliémie (voir rubrique 4.3) ;

· patients prenant de façon concomitante d'autres médicaments induisant un allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.5) ;

· l'administration concomitante de clarithromycine avec l'astémizole, le cisapride, le pimozide et la terfénadine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) ;

· la clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant un allongement congénital ou acquis documenté de l’intervalle QT ou des antécédents d’arythmie ventriculaire (voir rubrique 4.3).

Les résultats des études épidémiologiques s’intéressant au risque de survenue d’effets indésirables cardiovasculaires liés aux macrolides sont variables. Certaines études observationnelles ont mis en évidence un risque de survenue rare à court terme d’arythmie, d’infarctus du myocarde et de mortalité cardiovasculaire associés aux macrolides, y compris la clarithromycine. Lors de la prescription de la clarithromycine, ces résultats doivent être pris en compte par rapport aux bénéfices du traitement.

Etant donné l’émergence d'une résistance de Streptococcus pneumoniae aux macrolides, il est important de pratiquer des tests de sensibilité lors de la prescription de clarithromycine en cas de pneumonie communautaire. En cas de pneumonie nosocomiale, la clarithromycine doit être utilisée en association avec des antibiotiques supplémentaires appropriés.

Ces infections sont le plus souvent dues aux Staphylococcus aureus et Streptococcus pyogenes, qui peuvent être résistants aux macrolides. Il est donc important de pratiquer des tests de sensibilité. Dans les cas où l’utilisation de bêta-lactames est impossible (par exemple allergie), d’autres antibiotiques, tels que la clindamycine, peuvent être utilisés en première ligne. Actuellement, on considère que les macrolides jouent un rôle seulement dans certains types d’infections de la peau et des tissus mous, telles que celles provoquées par le Corynebacterium minutissimum, l’acné vulgaire et l’érysipèle, et dans les situations où il est impossible de recourir à un traitement par une pénicilline.

En cas de réactions d’hypersensibilité aiguë sévères, telles qu’une réaction anaphylactique, ou de réactions indésirables cutanées graves (SCAR) [par exemple, la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), un syndrome de Stevens-Johnson ou un syndrome de Lyell, un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse multi systémique avec éruption cutanée et éosinophilie (syndrome DRESS)], le traitement par la clarithromycine doit être immédiatement arrêté et un traitement approprié doit être instauré en urgence.

La clarithromycine doit être utilisée avec précaution chez les patients utilisant d’autres médicaments inducteurs de CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

L’association de clarithromycine et de lovastatine ou simvastatine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Une attention particulière doit être apportée en prescrivant de la clarithromycine avec d’autres statines. Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients traités avec la clarithromycine et des statines. L’apparition de signes et symptômes de myopathie doit être surveillée. Dans le cas où l’administration concomitante de clarithromycine et de statines ne peut être évitée, il est recommandé de prescrire la plus faible posologie de statines. L’utilisation d’une statine n’ayant pas un métabolisme dépendant du CYP3A (par exemple la fluvastatine) peut être envisagée.

L'utilisation concomitante de clarithromycine et d’hypoglycémiants oraux (comme les sulfonylurées) et/ou d'insuline peut entrainer une hypoglycémie significative. Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée.

Il existe un risque d'hémorragie grave et d'augmentations significatives du rapport normalisé international (INR) et du taux de prothrombine en cas d'administration concomitante de clarithromycine et de warfarine (voir rubrique 4.5). L'INR et le taux de prothrombine doivent être surveillés fréquemment lors du traitement concomitant par clarithromycine et anticoagulants oraux.

Des précautions doivent être prises lors de l’administration concomitante de la clarithromycine avec des anticoagulants oraux directs tels que dabigatran, rivaroxaban, apixaban et édoxaban, en particulier chez les patients présentant un risque élevé de saignement (voir rubrique 4.5).

L’utilisation d’un antimicrobien, comme la clarithromycine, pour le traitement de l’infection par H. pylori, peut entraîner une sélection d’organismes résistants.

Comme pour d’autres antibiotiques, une utilisation à long terme peut entraîner une augmentation du nombre de bactéries et de champignons résistants. Si une surinfection apparaît, un traitement approprié doit être envisagé.

Il convient de penser à la possible résistance croisée entre la clarithromycine et les autres macrolides, ainsi qu’avec la lincomycine et la clindamycine.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

L’utilisation des médicaments suivants est strictement contre-indiquée en raison du risque d’interactions médicamenteuses sévères.

Cisapride, pimozide, dompéridone, astémizole et terfénadine

Une augmentation des taux de cisapride a été rapportée chez des patients ayant reçu simultanément de la clarithromycine et du cisapride. Cela peut entraîner un allongement de l’intervalle QT et des arythmies cardiaques y compris une tachycardie ventriculaire, une fibrillation ventriculaire et des torsades de pointes. Des effets similaires ont été observés chez des patients ayant pris simultanément de la clarithromycine et du pimozide (voir rubrique 4.3).

Il a été rapporté que les macrolides perturbent le métabolisme de la terfénadine, entraînant une augmentation des taux de terfénadine qui a parfois été associée à des arythmies cardiaques telles qu'un allongement de l'intervalle QT, une tachycardie ventriculaire, une fibrillation ventriculaire et des torsades de pointes (voir rubrique 4.3). Au cours d’une étude réalisée chez 14 volontaires sains, l’administration concomitante de clarithromycine et de terfénadine a entrainé une multiplication par deux à trois des taux sériques du métabolite acide de la terfénadine et un allongement de l’intervalle QT, sans effet clinique décelable. Des effets similaires sont observés en cas d'administration concomitante d’astémizole et d’autres macrolides.

Ergotamine/dihydroergotamine

Des rapports post-commercialisation indiquent que la co-administration de clarithromycine avec de l'ergotamine ou de la dihydroergotamine a été associée à une toxicité aigüe caractérisée par un vasospasme et une ischémie des extrémités et d'autres tissus, y compris du système nerveux central (ergotisme). L'administration concomitante de clarithromycine et de ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Midazolam par voie orale

Lorsque le midazolam a été administré avec des comprimés de clarithromycine (500 mg deux fois par jour), l’ASC du midazolam a été multipliée par 7 après l’administration de midazolam par voie orale. L’administration concomitante de clarithromycine et de midazolam par voie orale est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines)

L'utilisation concomitante de clarithromycine et de lovastatine ou de simvastatine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) car ces statines sont largement métabolisées par le CYP3A4 et un traitement concomitant avec la clarithromycine augmente leur concentration plasmatique, augmentant le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse. Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients traités avec la clarithromycine et des statines. Si le traitement par la clarithromycine ne peut être évité, le traitement par lovastatine ou simvastatine doit être interrompu pendant la durée du traitement.

Des précautions doivent être prises lors de la prescription de clarithromycine avec des statines. Dans les situations où l'utilisation concomitante de clarithromycine et de statines ne peut être évitée, il est recommandé de prescrire la plus faible posologie de statines. L’utilisation d’une statine n’ayant pas un métabolisme dépendant du CYP3A (par exemple la fluvastatine) peut être envisagée. Les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe et symptôme de myopathie.

Effet des autres médicaments sur la clarithromycine

Les médicaments inducteurs du CYP3A (tels que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et le millepertuis) peuvent augmenter le métabolisme de la clarithromycine. Ceci peut entraîner des concentrations de clarithromycine en-dessous du niveau thérapeutique et donc conduire à une efficacité réduite de ce médicament. De plus, il peut être nécessaire de mesurer les concentrations plasmatiques des inducteurs du CYP3A4, qui peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par la clarithromycine (voir aussi le Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant à l’inhibiteur du CYP3A4 administré). L’administration concomitante de rifabutine et de clarithromycine résulte en une augmentation des concentrations plasmatiques de rifabutine et en une diminution des concentrations plasmatiques de clarithromycine, avec un risque accru d’uvéite.

Les médicaments suivants sont connus ou suspectés de modifier les concentrations plasmatiques de la clarithromycine ; un ajustement de la posologie en clarithromycine ou un traitement alternatif pourront être envisagés.

Efavirenz, névirapine, rifampicine, rifabutine et rifapentine

Les inducteurs puissants du système de métabolisme cytochrome P450 tels que l’éfavirenz, la névirapine, la rifampicine, la rifabutine et la rifapentine peuvent accélérer le métabolisme de la clarithromycine, et ainsi diminuer les concentrations plasmatiques de la clarithromycine pendant qu’ils augmentent les concentrations de la 14-OH-clarithromycine, un métabolite qui est aussi actif microbiologiquement. Comme les activités microbiologiques de la clarithromycine et de la 14-OH-clarithromycine sont différentes, l’effet thérapeutique attendu pourrait être altéré en cas d’administration concomitante de clarithromycine et d’inducteurs enzymatiques.

Etravirine

L’exposition à la clarithromycine a été diminuée par l’étravirine. Cependant, les concentrations du métabolite actif, la 14-OH-clarithromycine, ont augmentées. Puisque la 14-OH-clarithromycine réduit l’activité contre le Complexe Mycobacterium Avium (MAC), l’activité totale contre ce pathogène peut être altérée ; de ce fait des alternatives à la clarithromycine doivent être considérées pour le traitement du MAC.

Fluconazole

L'administration concomitante du fluconazole (200 mg par jour) et clarithromycine (500 mg deux fois par jour) chez 21 volontaires sains a conduit à l'augmentation de la concentration minimum de clarithromycine à l'état d'équilibre moyen (C_min) et de l'aire sous la courbe (ASC) de 33 % et 18 % respectivement. Les concentrations à l'état d'équilibre du métabolite actif 14-OH-clarithromycine n'ont pas été modifiées significativement par l'administration concomitante avec le fluconazole. Un ajustement de la dose de clarithromycine n’est pas nécessaire.

Ritonavir

Une étude pharmacocinétique a démontré que l'administration concomitante du ritonavir (200 mg toutes les 8 heures) et de la clarithromycine (500 mg toutes les 12 heures) a entraîné une forte inhibition du métabolisme de la clarithromycine. La C_max, C_min et l’ASC de la clarithromycine ont augmenté respectivement de 31 %, 182 % et 77 %, lors de l’administration concomitante avec le ritonavir. La formation de la 14-OH-clarithromycine a été presque complètement inhibée. En raison de la large fenêtre thérapeutique de la clarithromycine, aucune réduction de la posologie ne devrait être nécessaire chez les patients ayant une fonction rénale normale. Cependant chez les patients insuffisants rénaux, une réduction de la posologie doit être envisagée : la dose de clarithromycine doit être réduite de 50 % si la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 60 mL/min, et de 75 % si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 mL/min. Des doses de clarithromycine supérieures à 1 g/jour ne doivent pas être co-administrées avec le ritonavir.

Des ajustements posologiques similaires doivent être considérés chez les patients ayant une fonction rénale réduite quand le ritonavir est utilisé en tant que potentialisateur pharmacocinétique avec d’autres inhibiteurs de protéases y compris l’atazanavir et le saquinavir (voir la rubrique ci-dessous, interactions médicamenteuses bidirectionnelles).

Effet de la clarithromycine sur d'autres médicaments

Interactions liées au CYP3A

L’administration concomitante de clarithromycine, un inhibiteur du CYP3A, et d’un médicament principalement métabolisé par le CYP3A peut entraîner une élévation des concentrations de ce médicament, et donc augmenter ou prolonger les effets thérapeutiques et les effets indésirables du médicament administré simultanément.

L’utilisation de clarithromycine est contre-indiquée chez les patients recevant des substrats du CYP3A : astémizole, cisapride, dompéridone, pimozide et terfénadine en raison du risque d'allongement de l'intervalle QT et d'arythmies cardiaques, y compris une tachycardie ventriculaire, une fibrillation ventriculaire et des torsades de pointes (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation de clarithromycine est aussi contre-indiquée en association avec les alcaloïdes de l’ergot de seigle, le midazolam par voie orale, les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase qui sont largement métabolisés par le CYP3A4 (par exemple lovastatine et simvastatine), la colchicine, le ticagrelor, l’ivabradine et la ranolazine (voir rubrique 4.3), en particulier si le substrat du CYP3A a une marge thérapeutique étroite (par exemple la carbamazépine) et/ou si le substrat est largement métabolisé par cette enzyme.

Des ajustements posologiques peuvent être envisagés, et, si possible, les concentrations sériques des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A doivent être étroitement surveillés chez les patients recevant simultanément de la clarithromycine.

Les médicaments ou classes thérapeutiques suivants sont connus ou suspectés d’être métabolisés par le même isoenzyme CYP3A : l’alprazolam, l’astémizole, la carbamazépine, le cilostazol, le cisapride, la ciclosporine, le disopyramide, l’ibrutinib, les alcaloïdes de l'ergot de seigle, la lovastatine, la méthylprednisolone, le midazolam, l’oméprazole, les anticoagulants oraux (par exemple la warfarine, le rivaroxaban, l’apixaban), les antipsychotiques atypiques (par exemple quétiapine), le pimozide, la quinidine, la rifabutine, le sildénafil, la simvastatine, le sirolimus, le tacrolimus, la terfénadine, le triazolam et la vinblastine, mais cette liste n’est pas exhaustive. Les médicaments induisant des interactions par les mêmes mécanismes mais par l’intermédiaire d’autres isoenzymes du système du cytochrome P450 comprennent la phénytoïne, la théophylline et le valproate.

Anticoagulants oraux directs (AOD)

Les AOD dabigatran et édoxaban sont des substrats pour le transporteur d’efflux P-gp. Le rivaroxaban et l’apixaban sont métabolisés via le CYP3A4 et sont également des substrats de la P-gp. Des précautions doivent être prises lors de l’administration concomitante de la clarithromycine avec ces agents en particulier chez les patients présentant un risque élevé de saignement (voir rubrique 4.4).

Corticoïdes

Des précautions doivent être prises lors de l’administration concomitante de la clarithromycine avec des corticoïdes systémiques et inhalés qui sont principalement métabolisés par le CYP3A en raison d’une augmentation potentielle d’exposition systémique aux corticoïdes. En cas d’utilisation concomitante, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter d’éventuels effets indésirables liés aux corticoïdes systémiques.

Antiarythmiques

Après la commercialisation de la clarithromycine, des cas de torsades de pointes ont été rapportés en cas d'utilisation concomitante de clarithromycine et de quinidine ou de disopyramide. En cas d'administration concomitante de clarithromycine et de ces médicaments, surveiller l’électrocardiogramme afin de détecter un allongement de l'intervalle QT. Les taux sériques de quinidine et de disopyramide doivent être étudiés pendant le traitement par clarithromycine.

Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés après commercialisation lors de l'administration concomitante de clarithromycine et de disopyramide. Par conséquent, la glycémie doit être surveillée lors de l'administration concomitante de clarithromycine et de disopyramide.

Hypoglycémiants oraux/insuline

Avec certains médicaments hypoglycémiants tels que le natéglinide et le répaglinide, l'inhibition de l'enzyme CYP3A par la clarithromycine peut entraîner une hypoglycémie lorsqu'ils sont utilisés de manière concomitante. Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée.

Oméprazole

La clarithromycine (500 mg toutes les 8 heures) a été administrée en association avec de l’oméprazole (40 mg par jour) à des sujets adultes sains. Les concentrations plasmatiques de l’oméprazole à l’état d’équilibre ont augmenté (augmentation de la C_max, de l’ASC_0-24 et du t_1/2 de respectivement 30 %, 89 % et 34 %) en cas d'administration concomitante de clarithromycine. La valeur moyenne du pH gastrique sur 24 heures était de 5,2 en cas d'administration d’oméprazole seul et de 5,7 en cas d'administration concomitante avec la clarithromycine.

Sildénafil, tadalafil et vardénafil

Chacun de ces inhibiteurs de la phosphodiestérase sont en partie métabolisés par le CYP3A et celui-ci peut être inhibé par la clarithromycine pendant une administration concomitante. L'administration concomitante de la clarithromycine avec le sildénafil, le tadalafil ou le vardénafil peut augmenter l'exposition à ces inhibiteurs de phosphodiestérase. Il faudra envisager une diminution des dosages de sildénafil, tadalafil et vardénafil lors d'une association avec la clarithromycine.

Théophylline, carbamazépine

Les résultats des études cliniques indiquent que les taux circulants de théophylline ou de carbamazépine augmentent légèrement mais de manière statistiquement significative (p ≤ 0,05) en cas d'administration concomitante avec la clarithromycine. Une diminution éventuelle de la posologie doit être envisagée.

Anticoagulants oraux (par exemple warfarine, acénocoumarol)

Dans des cas exceptionnels, chez des patients recevant la clarithromycine en association avec des anticoagulants oraux, une augmentation des effets pharmacologiques voire une toxicité des anticoagulants est survenue. Une surveillance étroite de l’INR (International Normalized Ratio) ou du temps de prothrombine doit être effectuée chez les patients recevant simultanément de la clarithromycine et des anticoagulants oraux.

Toltérodine

Le métabolisme principal de toltérodine se fait par le biais de l'isoforme de 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6). Cependant, une partie de la population est déficiente en CYP2D6 et la voie métabolique décrite pour ces patients est via le CYP3A. Dans ce sous-groupe, l’inhibition du CYP3A conduit à des concentrations plasmatiques significativement augmentées de toltérodine. Une réduction de la posologie de toltérodine peut s’avérer nécessaire en présence d’inhibiteurs du CYP3A tels que la clarithromycine chez les métaboliseurs faibles par CYP2D6.

Triazolobenzodiazépines (par exemple alprazolam, midazolam, triazolam)

L'administration concomitante du midazolam et des comprimés de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) augmente l'aire sous la courbe (ASC) du midazolam d'un facteur 2,7 par voie intraveineuse et d'un facteur 7 par voie orale. L'association de midazolam et de clarithromycine est donc déconseillée par voie orale. Afin d'ajuster la posologie du midazolam, une surveillance attentive du patient est conseillée si le midazolam par voie intraveineuse est administré en association à la clarithromycine. La même précaution est conseillée pendant une association à d'autres benzodiazépines surtout ceux métabolisés par l'enzyme CYP3A, y compris le triazolam et l'alprazolam.

Pour les benzodiazépines dont l'élimination ne dépend pas du CYP3A (témazépam, nitrazépam, lorazépam), une interaction cliniquement importante avec la clarithromycine est peu probable.

Après la commercialisation de la clarithromycine, des cas d’interactions médicamenteuses et des effets sur le système nerveux central (SNC) (par exemple une somnolence et une confusion) ont été rapportés en cas d'utilisation concomitante de clarithromycine et de triazolam. Il est recommandé de surveiller les patients afin de vérifier si les effets pharmacologiques sur le SNC n’augmentent pas.

Aucune donnée humaine in vivo n'est disponible décrivant une interaction entre la clarithromycine et les médicaments suivants : aprépitant, élétriptan, halofantrine et ziprasidone. Cependant, étant donné que les données in vitro indiquent que ces médicaments sont des substrats du CYP3A, il convient d'être prudent en cas de co-administration avec la clarithromycine. L'élétriptan ne doit pas être co-administré avec des inhibiteurs du CYP3A, tels que la clarithromycine.

Des rapports spontanés et des publications ont révélé des interactions entre les inhibiteurs du CYP3A, y compris la clarithromycine, avec la ciclosporine, le tacrolimus, la méthylprednisolone la vinblastine et le cilostazol.

Autres interactions médicamenteuses

Aminosides

Il convient d’être prudent en cas d’administration concomitante de clarithromycine avec d’autres médicaments ototoxiques, en particulier les aminosides (voir rubrique 4.4).

Colchicine

La colchicine est à la fois un substrat du CYP3A et du transporteur d'efflux de la P-glycoprotéine (Pgp). La clarithromycine et d'autres macrolides sont des inhibiteurs connus du CYP3A et de la Pgp. Lorsque la clarithromycine et la colchicine sont administrées ensemble, l'inhibition de la Pgp et/ou du CYP3A par la clarithromycine peut entraîner une exposition accrue à la colchicine (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Digoxine

La digoxine est un substrat du transporteur d'efflux de la P-glycoprotéine (Pgp). Etant donné que la clarithromycine est un inhibiteur connu de la Pgp, son inhibition peut entraîner une augmentation de l'exposition à la digoxine en cas d'administration concomitante de clarithromycine et de digoxine. Après la commercialisation du médicament, une augmentation des concentrations sériques de digoxine a également été rapportée chez des patients ayant reçu simultanément de la clarithromycine et de la digoxine. Certains patients ont présenté des signes cliniques compatibles avec une toxicité de la digoxine, y compris des troubles du rythme cardiaque potentiellement fatals. Les concentrations sériques de digoxine doivent être attentivement surveillées en cas d'administration concomitante de clarithromycine et de digoxine.

Zidovudine

Une administration orale et simultanée de la clarithromycine et de la zidovudine chez des patients adultes infectés par le VIH peut entraîner une diminution des concentrations de zidovudine à l'état d'équilibre. Du fait que la clarithromycine semble interférer avec l’absorption de zidovudine en cas d’administration concomitante par voie orale, cette interaction peut être évitée en grande partie en respectant un intervalle d’au moins de 4 heures entre la prise de clarithromycine et la prise de zidovudine. Cette interaction ne semble pas se produire chez les patients pédiatriques VIH-positifs ayant pris simultanément une suspension de clarithromycine et de la zidovudine ou de la didéoxyinosine. Cette interaction n’est pas envisagée en cas d'administration de clarithromycine en perfusion intraveineuse.

Phénytoïne et valproate

Des rapports spontanés ou des publications ont révélé des interactions entre les inhibiteurs du CYP3A, y compris la clarithromycine, avec des médicaments non-connus comme étant métabolisés par le CYP3A (y compris la phénytoïne et le valproate). Une détermination des taux sériques de ces médicaments est donc recommandée en cas d'administration concomitante de clarithromycine. Une augmentation des concentrations a été rapportée.

L’administration concomitante de clarithromycine et de lomitapide est contre-indiquée en raison de la possibilité d’augmentation importante des transaminases (voir rubrique 4.3).

Hydroxychloroquine et chloroquine

La clarithromycine doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant ces médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT en raison du potentiel d’induction d’arythmie cardiaque et d’événements indésirables cardiovasculaires graves.

Interactions pharmacocinétiques bidirectionnelles

Atazanavir

La clarithromycine et l'atazanavir sont à la fois des substrats et des inhibiteurs du CYP3A, avec une mise en évidence d'une interaction médicamenteuse bidirectionnelle. Une co-administration de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) et d'atazanavir (400 mg une fois par jour) a doublé l'exposition à la clarithromycine et une diminution de 70 % de l'exposition à la 14-OH-clarithromycine avec une augmentation de 28 % de l'ASC de l'atazanavir.

Compte tenu de la large marge thérapeutique de la clarithromycine, il n'est pas nécessaire de réduire la posologie chez les patients ayant une fonction rénale normale.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 mL/min), la dose de clarithromycine doit être réduite de 50 %.

Chez les patients pour lesquels la clairance de la créatinine est inférieure à 30 mL/min, la dose de clarithromycine doit être réduite de 75 % en utilisant une formulation de clarithromycine appropriée.

Des doses de clarithromycine supérieures à 1 000 mg par jour ne doivent pas être co-administrées avec des inhibiteurs de protéase.

Inhibiteurs calciques

Il est conseillé d’être prudent en cas d’administration concomitante de clarithromycine et d’inhibiteur calcique métabolisé par CYP3A4 (par exemple vérapamil, amlodipine, diltiazem) à cause d’un risque d’hypotension. Les concentrations plasmatiques en clarithromycine, aussi bien que celles des inhibiteurs calciques peuvent augmenter en cas de co-administration. Hypotension, bradyarythmie et acidose lactique ont été observées chez des patients prenant de la clarithromycine et du vérapamil simultanément.

Itraconazole

La clarithromycine et l'itraconazole sont à la fois des substrats et des inhibiteurs du CYP3A conduisant à une interaction médicamenteuse bidirectionnelle. La clarithromycine peut augmenter les taux plasmatiques de l'itraconazole et d'autre part l'itraconazole peut également augmenter les taux plasmatiques de clarithromycine. Les patients prenant de l'itraconazole et de la clarithromycine conjointement devront être étroitement surveillés en cas d'apparition de signes ou de symptômes suggérant une augmentation ou une prolongation de l'effet pharmacologique.

Saquinavir

La clarithromycine et le saquinavir sont à la fois des substrats et des inhibiteurs du CYP3A avec une mise en évidence d'une interaction médicamenteuse bidirectionnelle. Chez douze volontaires sains, une administration concomitante de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) et de saquinavir (capsule molle de gélatine, 1200 mg trois fois par jour) a conduit à des valeurs de 177 % et 187 % plus élevées pour l'aire sous la courbe (ASC) à l'état d'équilibre et pour la concentration maximale (Cmax) du saquinavir comparativement au saquinavir seul. Dans cette association, les valeurs de l'ASC et de la Cmax pour la clarithromycine étaient d'environ 40 % plus élevées comparativement à la clarithromycine seule. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’administration concomitante des deux substances actives pour un temps donnée à des doses/formulations étudiées. Les données pharmacocinétiques constatées dans les études effectuées avec la forme capsule molle de gélatine pour le saquinavir ne pourraient pas être représentatives de celles observées avec les gélules de gélatine. Les données pharmacocinétiques constatées dans les études effectuées avec le saquinavir seul ne pourraient pas être représentatives de celles observées lors d'une bithérapie saquinavir/ritonavir. Il est nécessaire de tenir compte des effets potentiels du ritonavir sur la clarithromycine pendant une administration concomitante du saquinavir avec le ritonavir.

La sécurité d’utilisation de la clarithromycine au cours de la grossesse n'a pas été établie. Compte tenu de résultats variables obtenus lors d’études chez l’animal, et des données cliniques disponibles chez l’Homme, la possibilité d'effets indésirables sur le développement embryofoetal ne peut être exclue. Des études observationnelles évaluant l’exposition à la clarithromycine pendant le premier et le deuxième trimestre ont rapporté un risque accru de fausse couche comparativement à la non-utilisation d’antibiotiques ou à l’utilisation d’autres antibiotiques pendant la même période. Les études épidémiologiques disponibles sur le risque de malformations congénitales importantes lors de l’utilisation de macrolides y compris la clarithromycine pendant la grossesse fournissent des résultats contradictoires. Par conséquent, l'utilisation pendant la grossesse n'est pas recommandée sans avoir soigneusement évalué les bénéfices par rapport aux risques.

La sécurité d’utilisation de la clarithromycine pendant l’allaitement n'a pas été établie. La clarithromycine est excrétée dans le lait maternel en petites quantités. Il a été estimé qu’un nourrisson nourri exclusivement au sein recevrait environ 1,7 % de la dose maternelle de clarithromycine, ajustée en fonction du poids.

Aucune donnée n’est disponible concernant l’effet de la clarithromycine sur la fertilité chez l’Homme. Chez le rat, les données limitées disponibles n’indiquent pas d’effet sur la fertilité.

Il n'existe aucune donnée sur l'effet de la clarithromycine sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Le risque d'étourdissements, de vertiges, de confusion et de désorientation, pouvant survenir avec le médicament, doit être pris en compte avant que les patients ne conduisent ou utilisent des machines.

a. Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les adultes et les enfants prenant de la clarithromycine sont : douleurs abdominales, diarrhées, nausées, vomissements et altération du goût. Ces effets indésirables sont généralement légers et correspondent au profil de sécurité connu des antibiotiques de la famille des macrolides (voir section b. à la rubrique 4.8).

Aucune différence significative n’a été observée sur l’incidence de ces effets indésirables gastro-intestinaux au cours des études cliniques, entre les patients avec et ceux sans infection mycobactérienne préexistante.

b. Tableau résumé des effets indésirables

Le tableau suivant mentionne les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques et après la commercialisation de la clarithromycine en comprimés à libération immédiate, granulés pour suspension buvable, poudre pour solution injectable, comprimés à libération prolongée et comprimés à libération modifiée.

Les réactions considérées comme étant au moins éventuellement liées à l’administration de clarithromycine sont présentées par classe de système d’organes et par fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) et fréquence indéterminée (effets indésirables mentionnés après la commercialisation de la clarithromycine ; ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité, quand la gravité a pu être évaluée.

¹ : Effets indésirables rapportés uniquement pour la formulation en poudre pour solution injectable

² : Effets indésirables rapportés uniquement pour la formulation en comprimés à libération prolongée

³ : Effets indésirables rapportés uniquement pour la formulation en granulés pour suspension buvable

⁴ : Effets indésirables rapportés uniquement pour la formulation en comprimés à libération immédiate

^{5, 7, 9, 10} : Voir section a.

^{6, 8, 11} : Voir section c.

c. Description d’effets indésirables sélectionnés

Une phlébite ou une douleur au point d'injection, une douleur au point de ponction veineuse et une inflammation au point d'injection sont des effets indésirables spécifiques à la forme intraveineuse de clarithromycine.

Dans certains cas rapportés de rhabdomyolyse, la clarithromycine avait été co-administrée avec les statines, les fibrates, la colchicine ou l'allopurinol (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Des cas de toxicité de la colchicine, parfois fatals, ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante de clarithromycine et de colchicine, en particulier chez les personnes âgées et/ou les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Après la commercialisation de la clarithromycine, des cas d’interactions médicamenteuses et des effets sur le système nerveux central (SNC) (par exemple une somnolence et une confusion) ont été rapportés en cas d'utilisation concomitante de clarithromycine et de triazolam. Il est recommandé de surveiller les patients afin de vérifier si les effets pharmacologiques sur le SNC n’augmentent pas (voir rubrique 4.5).

De rares cas de résidus de comprimés de clarithromycine à libération prolongée dans les selles ont été rapportés, la plupart de ces cas étant survenus chez des patients ayant des troubles gastro-intestinaux anatomiques (y compris une iléostomie ou une colostomie) ou fonctionnels s'accompagnant d’un temps de transit gastro-intestinal plus court. Dans plusieurs cas, les résidus de comprimés s’observaient en cas de diarrhée. Chez les patients observant des résidus de comprimés dans leurs selles et ne présentant aucune amélioration de leur affection, il est recommandé d’utiliser une autre forme galénique de clarithromycine (par exemple une suspension) ou un autre antibiotique.

Populations particulières : effets indésirables chez les patients immunodéprimés (voir section e.).

d. Population pédiatrique

Des études cliniques ont été réalisées avec une suspension pédiatrique de clarithromycine chez des enfants âgés de 6 mois à 12 ans. Les enfants de moins de 12 ans doivent donc utiliser la suspension pédiatrique de clarithromycine. Les données sont insuffisantes pour recommander un schéma d’administration pour l’utilisation de la forme IV de clarithromycine chez les patients de moins de 18 ans.

La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables seront probablement les mêmes chez les enfants que chez les adultes.

e. Autres populations particulières

Patients immunodéprimés

Chez les patients atteints du SIDA et autres patients immunodéprimés traités aux posologies maximales recommandées de clarithromycine sur des périodes de temps prolongées pour des infections mycobactériennes, il a souvent été difficile de distinguer les effets indésirables possiblement associés à la clarithromycine des signes sous-jacents de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou de pathologies concomitantes.

Chez l'adulte, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par des doses quotidiennes totales de 1 000 mg et de 2 000 mg de clarithromycine ont été les suivants : nausée, vomissement, trouble du goût, douleur abdominale, diarrhée, éruption, flatulence, céphalée, constipation, troubles de l'audition, augmentations de la transaminase glutamique oxalo-acétique sérique (SGOT) et de la transaminase glutamique pyruvidique sérique (SGPT). D'autres effets indésirables ont été rapportés, mais moins fréquemment : dyspnée, insomnie et sécheresse de la bouche. Les incidences ont été comparables chez les patients traités par 1 000 mg et par 2 000 mg, mais elles ont généralement été 3 à 4 fois plus élevées chez les patients ayant reçu des doses quotidiennes totales de 4 000 mg de clarithromycine.

Chez les patients immunodéprimés, les évaluations des valeurs biologiques ont été faites en analysant les valeurs situées très en dehors des valeurs normales (c'est-à-dire au-delà des limites extrêmement élevées ou extrêmement faibles) pour l'examen concerné. Sur la base de ces critères, environ 2 à 3 % des patients ayant reçu 1 000 mg ou 2 000 mg de clarithromycine par jour ont présenté des taux très anormalement élevés de SGOT et de SGPT et des taux sanguins anormalement bas de globules blancs et de plaquettes. Des pourcentages plus faibles de patients de ces deux groupes posologiques ont également présenté des taux élevés d'urémie. Des incidences légèrement plus élevées de valeurs anormales ont été observées pour tous les paramètres, à l'exception du taux de globules blancs, chez les patients ayant reçu 4 000 mg par jour.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

Des rapports indiquent qu'une ingestion d'une grande quantité de clarithromycine peut provoquer des symptômes gastro-intestinaux. Un patient avec des antécédents de trouble bipolaire a ingéré 8 grammes de clarithromycine, celui-ci a exhibé un changement de son état mental, des comportements paranoïaques, une hypokaliémie et une hypoxémie.

Les effets indésirables accompagnant un surdosage doivent être traités par l'élimination rapide du médicament non absorbé et par des mesures de soutien. Comme pour les autres macrolides, les taux sériques de clarithromycine ne devraient pas être sensiblement modifiés par l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale.

En cas de surdosage, le traitement par clarithromycine IV (poudre pour solution injectable) doit être arrêté et toutes les autres mesures de soutien appropriées doivent être instaurées.

Classe pharmacothérapeutique : macrolides, code ATC : J01FA09.

La clarithromycine, un dérivé semi-synthétique de l’érythromycine A, exerce son activité bactéricide en se liant aux sous-unités 50s ribosomiales des bactéries sensibles qui aboutit à une inhibition de la synthèse protéique. La clarithromycine présente une efficacité importante contre un grand nombre d’organismes aérobies et anaérobies à gram positif et négatif. Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) de la clarithromycine sont généralement deux fois plus faibles que celles de l’érythromycine.

Le métabolite 14-hydroxylé de la clarithromycine se caractérise également par une activité antimicrobienne. Les CMI de ce métabolite sont égales ou augmentées d’un facteur 2 par rapport aux CMI de la molécule mère. Cependant, l’activité du métabolite 14-hydroxylé est deux fois plus importante que celle de la molécule mère vis-à-vis d’H. influenzae.

La clarithromycine diffuse largement dans la plupart des tissus et des liquides organiques. En raison d’une importante pénétration tissulaire, les concentrations intracellulaires se trouvent être plus importantes que les concentrations plasmatiques. Les paramètres pharmacodynamiques les plus importants pour prédire l’activité d’un macrolide n’ont pas été définitivement établis. Le temps pendant lequel la concentration plasmatique est supérieure à la CMI (T/CMI) est le paramètre le mieux corrélé à l’efficacité de la clarithromycine. Cependant, les concentrations de clarithromycine trouvées dans les tissus respiratoires et le fluide respiratoire sont plus élevées que dans le sang. L’usage des paramètres basés sur ces concentrations sériques peut alors échouer dans la prédiction exacte de la réponse au traitement des infections de l’appareil respiratoire.

Les mécanismes de résistance aux antibiotiques de la famille des macrolides comprennent un mécanisme d’altération du site cible, ou d’une modification et/ou d’un efflux actif de l’antibiotique. Le mécanisme de résistance peut être induit par l’intermédiaire de chromosomes ou plasmides, ou être constitutif. Les bactéries résistantes aux macrolides synthétisent des enzymes, permettant la méthylation du résidu adénine de l’ARN ribosomal et par conséquent l’inhibition de la liaison de l’antibiotique au ribosome. Les organismes résistants aux macrolides présentent en général une résistance croisée aux lincosamides et aux streptogramines de type B par méthylation du site de fixation au ribosome. La clarithromycine est classée parmi ces puissants inducteurs de cette enzyme. De plus, les macrolides se caractérisent par une action bactériostatique en inhibant la peptidyltransférase des ribosomes. Une résistance croisée totale est connue avec la clarithromycine, l’érythromycine et l’azithromycine. Les staphylocoques résistants à la méthicilline et les pneumocoques résistants à la pénicilline sont aussi résistants aux macrolides tels que la clarithromycine.

Les concentrations critiques pour la clarithromycine, qui séparent les souches sensibles des souches résistantes, ont été établies par l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) 2010-04-27 (v 1.1) :

^A Les concentrations critiques non liées à l’espèce ont été déterminées principalement sur les données de PK/PD. Elles sont indépendantes des distributions de CMI des espèces spécifiques. Ces valeurs sont à utiliser seulement pour les espèces non-mentionnées dans ce tableau ou dans les notes en bas de page. Des données pharmacodynamiques n’étant pas suffisantes pour calculer les concentrations critiques des macrolides tels que les lincosamines et les streptogramines, une inscription DI (données insuffisantes) a été ajoutée.

^B Détermination de la sensibilité aux macrolides suivants (azithromycine, clarithromycine et roxithromycine) des bactéries citées dans le tableau à partir de la sensibilité à l’érythromycine.

^C La clarithromycine est indiquée pour l’éradication de H. pylori (CMI ≤ 0,25 mg/L pour les souches sauvages isolées).

^D La corrélation entre le CMI des macrolides pour H. influenzae et les données cliniques est faible. C’est ainsi que H. influenzae (souche sauvage) a été classée comme intermédiaire concernant les seuils de sensibilité pour les macrolides et les antibiotiques associés.

La clarithromycine est indiquée pour l’éradication de H. pylori lorsque la concentration minimale inhibitrice (CMI) ≤ 0,25 µg/mL a été établie comme seuil de sensibilité par le Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).

Sensibilité :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour les espèces considérées ; il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

# Résistance ≥ 10 % dans au moins un pays de l'Union européenne.

* Espèces pour lesquelles une efficacité a été démontrée dans les essais cliniques (si sensible).

+ Indique les espèces pour lesquelles une haute prévalence de résistance (plus de 50 %) a été observée dans une ou plusieurs zones/pays/régions de l'Union Européenne.

$ Le seuil de sensibilité pour les macrolides et les antibiotiques associés place la souche sauvage H. influenzae comme une espèce à sensibilité intermédiaire.

La sensibilité et la résistance des Streptococcus pneumoniae et des Streptococcus spp. à la clarithromycine peut être prévue en évaluant leur sensibilité à l’érythromycine. La plupart des essais cliniques, contrôlés et randomisés, montrent que la combinaison de la clarithromycine 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours avec un autre antibiotique tel que l’amoxicilline ou le métronidazole et par exemple l’oméprazole (pour des doses thérapeutiques connues) permet un taux d’éradication de H. pylori de 80 % chez les patients présentant des ulcères gastro-duodénaux. Comme attendu, un taux d’éradication plus faible est observé chez les patients présentant un taux minimal d’isolats d’H. pylori résistants au métronidazole. Il est donc prudent de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance et les recommandations thérapeutiques locales afin de faire le choix d’un traitement combiné et approprié pour une thérapie d’éradication du H. pylori. De plus, il est possible de développer une résistance secondaire envers des agents antimicrobiens chez les patients souffrant d’une infection persistante (c'est-à-dire chez des patients avec des souches primaires sensibles). Il faut en tenir compte afin d’établir un nouveau schéma de traitement.

La clarithromycine est rapidement bien absorbée par le tractus gastro-intestinal, principalement par le jéjunum. Elle subit un important métabolisme de premier passage après administration orale. La biodisponibilité absolue d'un comprimé de 250 mg de clarithromycine est d'environ de 50 %. L'alimentation retarde légèrement l'absorption de la clarithromycine, mais n'affecte pas son degré de biodisponibilité. Il est donc possible de prendre des comprimés de clarithromycine indépendamment des repas. En raison de sa structure chimique (6-O-méthyl-érythromycine), la clarithromycine est plutôt résistante à la dégradation par l'acide gastrique. Après une administration orale de 250 mg de clarithromycine deux fois par jour, des pics de concentrations plasmatiques de 1 - 2 µg/mL ont été observés. Des concentrations de 2,8 µg/mL sont atteintes après une prise de 500 mg de clarithromycine deux fois par jour. Après une administration de 250 mg de clarithromycine deux fois par jour, les pics de concentrations plasmatiques de 0,6 µg/mL du métabolite 14-hydroxylé microbiologiquement actif sont atteints. L'état d'équilibre est atteint en 2 jours après la prise.

La diffusion de clarithromycine se fait dans plusieurs compartiments de l'organisme avec un volume de distribution estimé à 200 - 400 L. La clarithromycine se concentre dans quelques tissus du corps avec des concentrations plusieurs fois plus élevées que celles de la clarithromycine en circulation. Des taux élevés ont été trouvés dans les amygdales et les tissus pulmonaires. La clarithromycine pénètre aussi le mucus gastrique.

Aux concentrations thérapeutiques, le taux de fixation de clarithromycine aux protéines plasmatiques est de 70 % environ.

La clarithromycine est métabolisée rapidement et en grande partie au niveau hépatique. Le métabolisme est hépatique par l’intermédiaire du système cytochrome P450. Le métabolisme hépatique implique le système du cytochrome P450. La clarithromycine est biotransformée en 3 métabolites : la N-déméthyl-clarithromycine, la descladinosyl-clarithromycine et le dérivé 14-hydroxylé de la clarithromycine. La pharmacocinétique de la clarithromycine est non-linéaire, provoquée par la saturation du métabolisme hépatique à doses élevées. La demi-vie d'élimination augmente de 2-4 heures après une administration de 250 mg de clarithromycine deux fois par jour à 5 heures après une administration de 500 mg de clarithromycine deux fois par jour. La demi-vie du métabolite 14-hydroxylé actif s'étend de 5 à 6 heures après une administration de 250 mg de clarithromycine deux fois par jour.

Approximativement 20-40 % de la clarithromycine est excrétée sous forme active inchangée dans les urines. Cette proportion est augmentée lorsque la dose est augmentée. 10 % à 15 % supplémentaires sont excrétés dans les urines sous forme du métabolite 14-hydroxylé. Le reste est excrété dans les fèces. Une insuffisance rénale provoque une augmentation de la concentration plasmatique de clarithromycine à moins que la dose soit diminuée. La clairance plasmatique totale a été évaluée à approximativement 700 mL/min (11,7 mL/s) avec une clairance rénale d’environ 170 mL/min (2,8 mL/s).

Insuffisance rénale : une insuffisance rénale expose au risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine et du métabolite actif.

Les études chez l’animal d'une durée de 4 semaines ont montré que la toxicité de clarithromycine est dépendante de la dose et de la durée de traitement. Les premiers signes de toxicité se sont manifestés principalement dans le foie chez toutes les espèces où des lésions sont apparues, chez les chiens et les singes dans les 14 jours. Les niveaux d'exposition systémique pour laquelle la toxicité est apparue ne sont pas connus en détail mais les doses toxiques étaient clairement supérieures aux doses thérapeutiques recommandées chez l'Homme. Les autres tissus affectés incluaient l'estomac, le thymus et d’autres tissus lymphoïdes, ainsi que les reins. A des doses thérapeutiques proches, des injections conjonctivales et des larmoiements ont été observés chez le chien. Chez quelques chiens et singes, des doses de 400 mg/kg/jour ont entraîné une opacité cornéenne et/ou des œdèmes.

Aucun potentiel mutagène n’a été constaté lors des études in vitro et in vivo avec la clarithromycine.

Les études de toxicité reproductive comprenant l'administration d'une dose deux fois plus élevée que la dose thérapeutique chez le lapin (IV) et dix fois plus que chez le singe (voie orale) ont révélé une augmentation de l'incidence d'avortements spontanés. Ces doses sont associées à la toxicité chez la mère. Des études menées chez le rat n'ont pas démontré d'embryotoxicité ou d'effets tératogènes. Cependant, des malformations cardiovasculaires ont été observées dans deux études chez le rat traité par une dose de 150 mg/kg/jour. Chez la souris à des doses 70 fois plus élevées que la dose thérapeutique, des fissures palatines d'une incidence variable (3-30 %) ont été observés.

La clarithromycine a été trouvée dans le lait des animaux qui allaitent.

Des études sur la fertilité et la reproduction chez des rats femelles ont montré qu'une dose quotidienne de 150 mg/kg/jour (dose la plus élevée testée) n'avait pas d'effets indésirables sur le cycle œstral, la fertilité, la parturition et le nombre et la viabilité des petits. Des études de tératogénicité menées sur des rats (Wistar (par voie orale) et Sprague-Dawley (par voies orale et intraveineuse)), des lapins (New Zealand White) et des singes cynomolgus, n'ont pas mis en évidence de tératogénicité de la clarithromycine. Cependant, une étude similaire menée sur des rats Sprague-Dawley a révélé une faible incidence (6 %) d'anomalies cardiovasculaires qui semblaient être dues à l'expression spontanée de modifications génétiques. Une perte embryonnaire a été observée chez les singes, mais uniquement à des niveaux de dose qui étaient clairement toxiques pour les mères. Aucun autre résultat toxicologique considéré comme pertinent pour le niveau de dose recommandé pour le traitement des patients n'a été rapporté.

Chez des rats et des souris de 3 jours, les valeurs de DL50 étaient d'environ la moitié de celles des animaux adultes. Les animaux jeunes ont montré des profils de toxicité similaires à ceux des animaux adultes bien que dans quelques études une néphrotoxicité augmentée a été rapportée chez les rats nouveau-nés.

Une légère réduction des taux d'érythrocytes, des plaquettes sanguines et des leucocytes a été observée chez les animaux jeunes.

Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec la clarithromycine.

Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, povidone (K30).

Pelliculage : hypromellose, propylène glycol, dioxyde de titane (E171), hydroxypropylcellulose, vanilline, acide sorbique, oxyde de fer jaune (E172).

Sans objet.

3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

CLARITHROMYCINE ARROW LAB 500 mg, comprimé pelliculé est disponible en plaquettes transparentes (PVC/PVDC/Aluminium).

Boîtes de 7, 10, 12, 14 et 21 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

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· 34009 279 153 7 6 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 279 154 3 7 : 21 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

Sans objet.

Sans objet.

Liste I